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主任医师 教授
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医学科普

前列腺癌:前列腺癌内分泌治疗不能忽视雄激素控制

发表者:徐涛 3310人已读

近年来,随着雄激素测定技术的进步,越来越多的研究显示很多接受内分泌治疗的患者并不能达到理想的雄激素水平。药物去势能否完全替代手术去势,前列腺癌的内分泌治疗的最佳方案是什么,以及方案中最重要的观测值---血清雄激素水平的治疗阈值界定是一直以来泌尿外科学界争论较多的几个问题。北京大学人民医院泌尿外科徐涛

一.前列腺癌的内分泌治疗

目前,雄激素内分泌治疗主要包括抗雄激素和针对雄激素上单位激素治疗两种。手术去势通过外科手术去除双侧睾丸,在手术后3-12小时即可有效降低血清雄激素水平,能迅速缓解由雄激素依赖性生长的前列腺肿瘤造成的临床症状。但因为手术的不可逆性以及治疗后的对患者巨大的身心影响,目前已较少使用。现在常用的药物去势主要包括单用或联合应用甾体/非甾体类抗雄激素药物、促性腺激素释放激素激动剂及其拮抗剂降低患者循环雄激素水平抑制前列腺肿瘤的生长。NCCN09年的指南推荐将促性腺激素释放激素激动剂和双侧睾丸摘除术作为晚期前列腺癌患者的一线治疗方案。

作为前列腺癌内分泌治疗中的标准治疗方案的重要组成,LHRH-a避免了传统手术去势对身体和心理带来的负担,也没有既往雌激素类药物(己烯雌酚)潜在的心血管毒性。此外,因为其对雄激素水平的影响具有可逆性及暂时性,LHRH-a在间歇雄激素阻断治疗中(IAD)得到广泛应用。间歇雄激素阻断治疗有望延缓前列腺癌进展为非激素依赖性前列腺癌。

 

二.前列腺癌内分泌治疗中理想的雄激素水平

2.1 什么是前列腺癌内分泌治疗中理想的雄激素水平?

   目前对于“前列腺癌内分泌治疗中理想的雄激素水平”仍无定论。正常成年男性雄激素水平波动于300 -1000ng/dL之间。以往受雄激素测定方法精度的限制,可检测的最低血清雄激素水平是50ng/dL,雄激素水平小于50ng/dL被定义为去势标准。近年来随着检测技术[7]的发展,可以观察到接受手术去势的患者的血清雄激素水平是10-30ng/ dL,多数情况下低于20ng/ dL。这对以往制定的药物去势的雄激素水平提出了质疑。

  2005年6月25日法国巴黎的第六届“前列腺癌及前列腺疾病的全球会议”上,全球的泌尿外科专家们对现有的接受LHRH-a药物“去势”后患者血清雄激素水平进行了探讨并达成共识,即“去势”应该定义为通过外科手术进行双侧睾丸摘除,建议应把睾丸摘除后的雄激素水平作为LHRH-a治疗降低雄激素水平的参考标准,即LHRH-a治疗后的雄激素水平应低于或等于20ng/ dL。此外,专家们还提出LHRH-a治疗中雄激素水平大于50 ng/ dL具有临床意义,并将对患者预后产生不良影响。

2.2前列腺癌内分泌治疗中雄激素的控制现状

目前LHRH-a在前列腺癌治疗的应用已逐渐取代睾丸摘除手术,然而部分接受LHRH-a治疗的病人并没有达到与手术去势相似的雄激素水平。临床上时常可以观察到雄激素“Escape”现象,即LHRH-a治疗后的雄激素水平反常上升至50 ng/dL以上。此外反复注射LHRH-a还可出现“Miniflares”现象,即反复皮下注射LHRH-a后12小时内雄激素水平迅速升至50 ng/dL以上。目前的研究表明,至少12.5%的患者在接受LHRH-a治疗后雄激素水平仍然高于50ng/dL,13-46.4%的病人的病人雄激素水平处于20 -50ng/dL之间。

此外,4-12.5%的病人在接受LHRH-a治疗后会出现雄激素的“Escape”,还有10%的病人还会因LHRH-a的反复注射而出现“miniflares”。

尽管尚不能明确上述观察到的雄激素水平波动对前列腺癌内分泌治疗的预后有何影响,但可以明确的是:LHRH-a治疗与双侧睾丸摘除手术去势在对雄激素的控制上存在较明显的差异,LHRH-a治疗并不能完全替代手术去势,治疗效果也有可能因为雄激素水平的差别而存在差异。

 

三.前列腺癌内分泌治疗中雄激素与预后的关系

现有的雄激素检测水平精度较低,不同单位测量结果之间差异较大,在临床工作中难以界定雄激素的升高是否有足够的临床意义。因此,第六届关于前列腺癌及前列腺疾病的全球会议上专家们认定超过雄激素的初始值10%的升高便可以认为是有临床意义的升高。如果雄激素由最低值上升到50ng/dL以上,则考虑雄激素的升高可能对患者的预后产生影响。

目前仍然不清楚,控制血清雄激素水平在什么水平以下可有效防止前列腺癌的发生及进展。Morot等人的研究提示:将73例接受LHRH-a治疗的非转移性前列腺癌患者按雄激素水平(<20ng/dL,20-50ng/dL,>50ng/dL)分为三组,持续检测雄激素。结果显示控制雄激素在32ng/dL以下时发展为雄激素非依赖型前列腺癌的平均生存期为137个月,而高于此值时的平均生存期仅为88个月。对体内雄激素水平超过50ng/dL的患者加用抗雄激素药物(比卡胺)获得的平均生存期为115个月,而单用LHRH-a仅为32个月。结果提示32ng/dL以下的雄激素可明显降低前列腺癌的发生和/或改善前列腺癌的预后,高于此值将发生更多的雄激素“Escape”并可使雄激素依赖型前列腺癌发展成雄激素非依赖型前列腺癌的时间变短。雄激素水平超过50ng/dL的患者可通过联合使用抗雄激素药物比卡鲁胺临床获益。

Perachino等人的一项多因素分析中,选取了162例以戈舍瑞林治疗的晚期前列腺癌患者中,分析的因素包括年龄、分期、Gleason评分、治疗后6个月的雄激素水平、基础PSA和雄激素、PSA和雄激素的最低值以及到达最低值的时间。Cox’s模型分析提示:治疗后6个月的雄激素水平和生存率相关(P<.05),死亡率不仅和Gleason评分(P<.01)、基础PSA(P<.01)相关,也和治疗后6个月的雄激素水平相关(P=.0286),治疗6个月后的雄激素水平与患者的生存期呈负相关,结果提示:患者ADT治疗后雄激素水平与肿瘤细胞生长相关,充分降低雄激素水平可使患者临床获益。

四.展望

目前内分泌治疗中雄激素水平与临床预后关系没有明确的大规模循证医学报道,但我们仍然认为在其他治疗和条件相同时,内分泌治疗后血清雄激素水平越低,临床预后越好。“低雄激素水平,高临床获益”的观念逐渐形成,专家们建议LHRH-a治疗需将血清雄激素水平控制在类似于手术去势后的雄激素水平,20ng/ dL的血清雄激素水平逐渐取代了50ng/ dL成为目前新的治疗目标。

前列腺癌的LHRH-a治疗因其诸多优点已经成为目前晚期前列腺癌和转移性前列腺癌内分泌治疗的首选,然而多项研究表明LHRH-a治疗中的雄激素控制水平与手术相比不甚理想,不能达到睾丸摘除后的长期稳定的低雄激素水平维持。此外,LHRH-a治疗的雄激素“Escape”现象以及“Miniflares”现象均可影响雄激素的控制。LHRH-a治疗中应尽快达到最低的雄激素水平,并严格控制治疗过程中的雄激素水平。控制体内雄激素在32ng/dL以下可延长患者的平均生存期,同时对雄激素水平大于50ng/dL的患者加用抗雄激素药物可能比单用LHRH-a获得更长的生存期。提示为了使患者临床获益更多我们需要改进现有内分泌治疗药物并调整给药方案,制定更有力更稳定地控制雄激素水平的综合治疗措施。

在第六届关于前列腺癌及前列腺疾病的全球会议上的一项有关前列腺癌内分泌治疗方案的问卷调查显示,26%的医生从未测定过患者雄激素浓度,有50%的医生会在LHRH-a治疗中出现PSA升高时测定雄激素浓度,21%医生测量过至少一次雄激素浓度,仅有3%的医生会在治疗中全程测量雄激素浓度。

现有的研究表明LHRH-a治疗中血清雄激素水平控制不甚理想,雄激素水平与患者预后呈负相关,这提示我们雄激素水平在前列腺癌的进展中有很重要的意义,研究如何更好的控制机体雄激素水平对前列腺癌的治疗以及患者的预后有着重要的价值。

本文是徐涛医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2014-02-14 17:28

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