万鼎铭_好大夫在线

万鼎铭

主任医师 教授

郑州大学第一附属医院 血液内科

在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 3.4

在线服务满意度 暂无

在线问诊量 1034

左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会
万鼎铭

万鼎铭

主任医师 教授
在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会

医学科普

再生障碍性贫血的诊断及治疗

发表者:万鼎铭 12760人已读

再生障碍性贫血的诊断及治疗

    再生障碍性贫血(再障,Aplastic anemia,AA)是一组:获得性骨髓造血功能衰竭症。外周血全血细胞减少,骨髓造血功能低下,临床上以贫血、出血、感染为特征;大部分病例雄激素及免疫抑制剂治疗有效。再生障碍性贫血分为:(1) 非重型再生障碍性贫血(非重型再障non-severe aplastic anemia,NSAA)又称慢性再生障碍性贫血(慢性再障,CAA),如果实验室检查达到重型再障标准,中国称重型再障Ⅱ型 (2) 重型再生障碍性贫血(重型再障severe aplastic anemia,SAA),中国又称急性再生障碍性贫血(急性再障,AAA)或重型再障Ⅰ型。近来研究显示:再障可能是独立的疾病体系,骨髓造血功能衰竭不等于再障;AA,MDS,PNH,IRP,骨髓造血功能停滞等病症的骨髓造血功能衰竭相互之间可能有交叉。 郑州大学第一附属医院血液内科万鼎铭

再生障碍性贫血病因:确切发病原因不明确,可能为:①病毒感染:肝炎病毒、微小病毒B19(human parvovirus B19)、EBV、流感病毒等②化学因素:氯霉素、苯、磺胺类等③物理因素:放射线等④免疫异常。 

再生障碍性贫血发病机制

1.造血干/祖细胞缺陷:CD34+细胞减少;CFU-S,CFU-GM集落形成能力减低。

2.造血微环境损伤:骨髓基质细胞培养生长不良;血窦破坏。

3.T细胞介导的骨髓免疫损伤:Th1细胞、CD8+T抑制细胞↑;CD25+T细胞、γδTCR+T细胞↑;IL-2、IFN-γ 、TNF↑。

传统观念:   种子(干/祖细胞),虫子(免疫),土壤(骨髓微环境)学说。

目前认为:  是T细胞亢进引起的造血组织损伤,实质上也属于一种自身免疫性疾病。 

再生障碍性贫血临床表现

(一)重型再障:进行性贫血(常常<30g/L);广泛皮肤及内脏出血,尤其颅内出血是死亡的主要原因;严重感染及发热是死亡的又一个主要原因。

(二)慢性再障(非重型再障):起病和进展较缓慢,病情较重型再障轻。

(三)实验室检查

(1)血象:SAA呈重度全血细胞减少,红细胞形态大致正常,血涂片中白细胞仅仅少见淋巴细胞,极少见血小板①中性粒细胞<0.5×109/L(常常WBC<1×109/L)②血小板计数<20×109/L③网织红细胞绝对值<15×109/L(<1%)。

CAA达不到SAA的①②③程度,红细胞形态大致正常,可有10%的CAA病例红细胞形态是大细胞均一性,血涂片中可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板。

(2)骨髓象:SAA多部位骨髓增生重度及极重度减低,骨髓造血岛呈空网状,巨核细胞缺乏,红系,粒系减少,非造血细胞(浆细胞/组织嗜碱细胞/网状细胞)比例增加,淋巴细胞相对增多。SAA骨髓活检示造血组织均匀减少,造血组织<25%,脂肪细胞>75%(正常1︰1);CAA骨髓增生减低,淋巴细胞相对较多,可见中性晚幼粒细胞,杆状核和分叶核粒细胞,晚幼红细胞核高度致密呈“炭核”样。CAA骨髓活检示造血组织均匀减少,脂肪组织填充。

(3)其它辅助检查:①CD4+/CD8+ T细胞↓,Th1/Th2 T细胞↑②血清IL-2、IFN-γ、TNF↑③染色体核型基本正常,若核型异常,多考虑诊断MDS等④NAP强阳性⑤骨髓铁染色示贮铁不减少⑥溶血检查均阴性。

再生障碍性贫血诊断标准

 ①全血细胞减少②网织红细胞绝对值减少③一般无肝、脾、淋巴结肿大④多部位骨髓增生减低,如有穿刺在造血灶,骨髓增生活跃,但必须巨核细胞减少或缺如⑤骨髓活检造血组织减少⑥除外引起全血细胞减少的其他疾病:阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH);骨髓增生异常综合征(MDS);自身抗体介导的全血细胞减少症(IRP);低增生性白血病恶性组织细胞病;急性造血功能停滞;嗜血细胞综合征;骨髓瘤骨髓纤维化;骨髓转移癌;巨幼细胞性贫血;Fanconi贫血等。 

再生障碍性贫血治疗

 1.支持治疗:预防感染;预防出血(止血药物,输注血小板制剂等);纠正贫血(成份输血,一般不用Epo)。

2.对症治疗:控制感染(强力有效降阶梯抗生素应用);护肝药物应用。

3.免疫抑制治疗:①ATG/ALG 多应用于重型再障,一般a. 兔ATG  3~5mg/kg×5d;b. 马ATG  10~15mg/kg×5d;c. 猪ATG  15~20mg/kg×5d ②环孢素A(CsA):3~5mg/(kg·d),注意肝、肾功能损害 ③其他:甲泼尼龙、泼尼松,地塞米松等 ④大剂量丙种球蛋白 0.4~0.9g/kg静滴,连用5天(阻断Fc受体,减少血细胞被清除)。

4.促造血治疗:①雄激素治疗:司坦唑醇(Stanozolol,康力龙)2~4mg  tid  po;十一酸睾酮(安雄)40mg  tid  po;丙酸睾酮1~2mg/kg/d  im(目前基本不用)②造血生长因子:GM-CSF、G-CSF、IL-11,EPO(有资料显示无效)、TPO(一般不用)等。

5.造血干细胞移植(HSCT)/骨髓移植(BMT):SAA患者,40岁以下,无感染及其他并发症,有合适供体,心肝肾功能基本正常,可考虑异体造血干细胞移植/骨髓移植。

6.中医中药:再造生血片,复方皂矾丸,益血生等。

7.其他:硝酸士的宁,一叶秋碱,654-2(山莨菪碱)等,目前基本不用。 

    重型再障的最新治疗策略是依据患者年龄制定的。随着患者年龄的增长,免疫抑制治疗(IST)比造血干细胞移植/骨髓移植有更高的存活率,为防止复发,延长维持治疗是必需的。对IST无效的患者,预后很差,造血干细胞移植/骨髓移植成为唯一能治愈的选择。 

附:SAA免疫抑制治疗(IST)与BMT相比:(EBMT协作组)

1.接受BMT和ATG治疗的SAA患者,结果表明6年实际生存率无明显差异(60%);

2.年龄<40岁,中性粒细胞<0.3×109/L的SAA患者,有条件时,可做造血干细胞移植/骨髓移植;

3.年龄>40岁的SAA患者,IST疗效较佳;

4. 对于年龄在10~40岁,中性粒细胞>0.3×109/L的患者,造血干细胞移植/骨髓移植与IST的疗效相当。

又有资料分析显示:

1.年龄≤20岁的vSAA(极重型再障,中性粒细胞<0.2×109/L)患者,造血干细胞移植/骨髓移植优于ATG (70% vs 35%);

2.年龄>20岁的mSAA(中性粒细胞0.2~0.5×109/L)患者,ATG疗效优于BMT(80% vs 60%);

3.对于年龄<20岁的mSAA患者及年龄>20岁的vSAA患者,BMT和ATG的疗效相当。 

    目前总的认为,SAA的造血干细胞移植与IST的疗效相当,在我国由于造血干细胞来源困难、经费限制及GVHD等大大影响了造血干细胞移植的应用,IST成为SAA患者的一线治疗方案。 

成人重型再障的治疗策略(USA

1.≤40岁,有同胞HLA相合供者,进行HSCT/BMT;没有同胞HLA相合供者,进行ATG+CSA治疗;

2.>40岁,进行ATG+CSA治疗,或者ATG+CSA+G-CSF仅仅用于部分临床研究;

3.ATG+CSA治疗4个月有效,继续CSA应用,然后慢慢减量,常常应用一年及数年。

4.ATG+CSA治疗4个月无效,第二次ATG+CSA治疗(ATG可换不同种群来源,亦可不换),20%~40%患者经二次ATG治疗后可获得缓解,4个月有效,继续CSA应用,然后慢慢减量,常常应用一年及数年;4个月无效,有非血缘供者,行MUD(Marrow Unrelated Donor)造血干细胞移植/BMT;4个月无效,无非血缘供者,进行支持治疗,或者①如果以前ATG有效,可用第三次ATG②新的免疫抑制药物治疗③脐血移植。 

ATG治疗再障的可能机制

    抑制T淋巴细胞,降低其产生的负调控造血因子,解除此类因子对造血细胞的抑制和破坏,进而重建造血;具有类似植物血凝素(PHA)的致丝裂原作用,能促进淋巴细胞增殖,增加造血细胞刺激因子如IL-3、G/MG-CSF合成及释放;作用于造血干/祖细胞表面受体,如CD45等,直接刺激其生长并使其对造血细胞刺激因子的敏感性增高。 

ATG的使用方法

1.不同类型ATG的剂量应用换算:

    兔ATG     3~5mg/kg.d          5d

    马ATG     10~15mg/kg.d       5d

    猪ATG     15~20mg/kg.d       5d   

    常用兔ATG 25mg加入500ml生理盐水中混匀后抽取1ml,再加4ml生理盐水,混匀皮试,观察20~30分。如无反应,异丙嗪50mg,iv,qd;止酸剂;甲泼尼龙80mg加入100ml生理盐水中ivgtt,qd,5天后减为甲泼尼龙40mg加入100ml生理盐水中ivgtt,qd; ATG加入500ml生理盐水中ivgtt,qd。

2.ATG的常见副作用及注意事项

过敏反应:口咽发麻,唇、舌、咽喉水肿,支气管痉挛,血压下降,大便失禁等急性过敏反应;发热、皮疹(红斑、丘疹、荨麻疹)等迟发性过敏反应。

②血清病:发热、关节痛、皮疹、浆膜炎等,常出现于治疗后1~2周。

③加重血小板减少和粒细胞减少。

④ATG试验阴性者方可用药。

⑤预防血清病及过敏反应,应同时加用抗组织胺药物及肾上腺皮质类激素药物(如泼尼松1mg/kg/d,或者DXM等,直至停药后2~3周,再停用)。

⑥用药期间每天或隔日查血常规。

⑦ATG应用禁忌症:已知过敏者;血小板严重缺乏者;已证实怀孕者;细菌、病毒或真菌感染,尚未得到控制者。 

CsA治疗再障的可能机制

    调节T细胞亚群比例;抑制T辅助细胞中的Th1亚群、减少白细胞介素-2生成,阻断T抑制细胞的激活;抑制T细胞生成干扰素-γ及其对造血的负调节;间接提高粒-巨噬细胞集落生长。 

CsA的使用用法

1.推荐剂量为6~12mg/kg/d,口服,然后减为3~5mg/kg/d维持治疗。疗程不应少于3~6~9~12个月。口服给药消化道反应明显而不能耐受者,可采用静脉注射。从开始应用CsA到显效(网织红细胞增加)一般至少需要2~3个月,长者可达3年。停药后复发的患者仍可按初始剂量给药,部分患者再用CsA仍可有效。目前国内外已将环孢菌素A作为一线药物用于再障的治疗

2.CsA的常见副作用及注意事项

①肾毒性:出现于10%~40%的服用者,随剂量的增大肾小球过滤下降、血肌酐上升,停药后可以逐渐恢复。

②肝毒性:药物性肝损伤,可出现黄疸或肝酶升高,停药可逐渐恢复。

高血压:约1/3的病人出现高血压,需加用降压药方能控制。

④胃肠道不良反应如纳差、恶心、呕吐等,在剂量大时更明显。

⑤其他:多毛、牙龈增生、胰腺炎、白细胞减少、雷诺氏征、糖尿病、血尿、罕见过敏反应。

⑥CsA除可与糖皮质激素联用外,一般不宜与其它免疫抑制剂联合应用,以免发生免疫抑制过度。

⑦使用CsA期间应定期测肝功能、肾功能,并需作CsA血浓度监测。

⑧监测血压、血象、血电解质。

⑨注意自身保护,预防感染。 

ATG+CsA联合免疫治疗SAA常见的临床问题

1.重症感染(抗生素预防,洁净病床,层流病房)。

2.输血相关问题(25Gy辐照含淋巴细胞的所有血制品)。

 

问医生

图文问诊开始

×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2009-07-05 02:33

患者评价
1
有帮助
讲解透彻(1)
  • 默认头像
    w***m 2011-04-28

    写的真是太好,对我帮助实在是太大了!万教授,实在是太感谢您了!

万鼎铭大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物

网上咨询万鼎铭大夫

万鼎铭医生暂时不接受网络咨询

万鼎铭的咨询范围: 造血干细胞移植/骨髓移植/脐血移植治疗恶性血液病、敏感实体瘤(小细胞肺癌,睾丸癌,乳腺癌,卵巢癌,神经母细胞瘤等)及难治性风湿(系统性红斑狼疮/SLE,类风湿/RA)和免疫缺陷疾病(无丙种球蛋白血症等);诊治急慢性白血病、恶性淋巴瘤、噬血细胞综合征、发热待查、血小板减少性症、再生障碍性贫血(AA)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、溶血性贫血及出凝血障碍等。 更多>>