单纯性肥胖儿童的黑色棘皮症和胰岛素抵抗性、细胞因子的关系

张美和 刘效兰 李时莲

[摘要] 目的 黑色棘皮症（AN）是肥胖儿童颈部和腋窝常见到的体征，被认为是2型糖尿病的危险因素之一， 本文对单纯性肥胖儿童的AN和体重指数、胰岛素抵抗性、瘦素、PAI-1的关系进行探讨。方法 单纯性肥胖儿童38人其中AN阳性的17人，测量身高、体重、腹围、臀围，同时测血胰岛素、瘦素、空腹血糖、血浆酶原纤维蛋白溶解原活化抑制剂（PAI-1）。结果AN阳性者的肥胖度、腹围、空腹胰岛素值、自动动态平衡标准评价胰岛素抵抗指数（HOMA-R）的关系有显著性差异。AN与体脂肪率之间无关。AN阳性的肥胖儿中全部显示非常的髙值，PAI-1 40ng/ml以上，瘦素30ng/ml以上者都为AN阳性。结论 单纯性的肥胖儿童，特别是伴有AN阳性的肥胖儿，要特别注意随访观察2型糖尿病和冠状动脉疾病的发生和发展。

[关键词] 肥胖 AN 2型糖尿病 瘦素 PAI-1

The Association of Acanthosis Nigricans with Insulin Resistance and Adipocytokine in Simple Obese Children

Meihe Zhang, Xiaolan Liu, shilian Li. Beijing Children\"s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045, China

[Abstract] Objective Recently the prevalence of type 2 diabetes mellitus has increased in obese children. Acanthosis nigricans (AN) is a skin lesion on back of neck or axilla of obese children. The aim of this study is to determine the association of AN with values for estimating insulin resistance and adipocytokine levels in obese children. Methods The subjects were 38 obese children. AN was present in 17 of 38 children. Height, Weight and abdominal circumference were recorded and fasting blood sample were obtained for measurement of blood glucose, plasma insulin, leptin, and Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels that are known as the risk factor of cardiovascular disease. We obtained Homeostasis model assessment insulin resistance index (HOMA-R) by fasting blood glucose and plasma insulin levels. Results This study showed that the severity of obesity, abdominal circumference, fasting insulin levels and HOMA-R were significantly higher in obese children with AN compared with those without AN. There was the tendency that children with AN have higher levels of leptin and PAI-1 compared with children without AN. Conclusion This results suggest that obese children with AN may have a risk of cardiovascular disease as well as type 2 diabetes mellitus.

[Key word] obese; AN; 2 diabetes mellitus; Leptin; PAI-1

有报道^1）单纯性肥胖儿童105例中39％伴有AN，8岁以上的重度肥胖儿黑色棘皮症(AN)出现率增加。单纯性肥胖儿童一旦确诊后，发生动脉硬化、糖尿病等合并症的可能性随着增加。本文就AN和胰岛素抵抗性、瘦素、血浆酶原纤维蛋白溶解原活化抑制剂 (PAI-1)^2）等的关系进行探讨。

1. 对象和方法

对象为本院内分泌门诊2003年2月－8月就诊的单纯性肥胖儿童38人（男29，女9），平均肥胖度为55.7 ％（22－127 ％），平均年龄10.1岁（5－9岁），38人中AN阳性者17人，AN阴性者21人。检查除外糖尿病、肾上腺皮质疾病等内分泌和代谢疾病。全部测身高、体重、腹围（脐周围）、体脂肪率、空腹血糖和胰岛素、血PAI-1和瘦素。根据空腹血糖、胰岛素值计算出作为胰岛素抵抗性指标之一的自动动态平衡标准评价胰岛素抵抗指数 (HOMA-R)³⁾ 。

作者单位：首都医科大学附属北京儿童医院 100045 作者简介：张美和 女 1945年出生 主任医师 大本 专攻小儿内分泌及遗传代谢病。

两组年龄分布无区别（见表1）。根据症状、空腹血糖、餐后血糖、17－α 孕酮等AN和各种体格指数，胰岛素抵抗性，脂肪细胞因子的相关性，采用Mann-Whitney’s U test统计学方法，P<0.05为有意义。

2. 结果

AN和肥胖度、腹围、体脂肪率、胰岛素、HOMA-R、瘦素、PAI-1的关系详见表1。AN阳性组的肥胖度明显增高，与阴性组相比有显著性差异（P<0.05）。肥胖度大于80％的3人AN均为阳性。AN阳性组的腹围比阴性组明显大，有显著性差异（P<0.05），AN的有无与体脂肪率无明显差异（P>0.05）。AN阳性者，作为胰岛素抵抗性指标之一的胰岛素值明显增高，两组有显著性差异（P<0.005），HOMA-R值也明显增加（P<0.005）（见表1）。HOMA-R值6.0以上的全部是AN阳性者。

AN和瘦素、PAI-1的水平的关系无明显的统计学意义，但是AN阳性儿童以上结果有升高的倾向（表1），PAI-1的水平40ng/ml以上，瘦素30ng/ml以上的儿童全部是AN阳性。

HOMA-R, 瘦素，PAI-1，肥胖度，腹围，体脂肪率之间的相关关系详见表2。其结果，HOMA-R与肥胖度，腹围，PAI-1呈正相关关系，有明显的统计学意义（p<0.05），而和体脂肪率，瘦素之间无明显差异。另外，瘦素和腹围，体脂肪率有相关关系（p<0.05）。实际上，各肥胖儿童的同一标本中，瘦素和PAI-1的水平测定两者之间无相关关系。

3. 讨论

AN有皮肤乳头状增生，角质增生，色素沉着等特征的皮疹，也是胃癌等内脏恶性肿瘤和各种先天性疾病，糖尿病等内分泌疾病，肥胖症等伴随出现的一种体征。肥胖症伴有高胰岛素血症已被定论，当过剩的胰岛素存在时，胰岛素和表皮的IGF-1受体结合，它刺激表皮细胞的分裂，增殖，促进黑色素颗粒沉着在基底层，考虑是AN形成的主要原因。AN的好发部位在颈部，腋窝，有时也出现在脐部和外阴部。皮肤存在的IGF-1受体在卵巢等脏器也存在，有报道^4）卵巢的IGF-1受体受胰岛素的刺激，雄激素的作用亢进，引起多毛，卵巢囊肿。除此之外，也有报道^5）胰岛素受体异常症伴AN。

近年来研究发现，脂肪细胞不单纯是一个热量储存的细胞，而被认为是具有分泌各种生物活性物质的分泌细胞，如瘦素就是脂肪细胞分泌的，它有抑制食欲，促进热量消耗增加，调节体重的作用^6）。瘦素和体脂肪率，BMI呈正相关性，肥胖儿童对瘦素的敏感性降低，同时出现瘦素受体的抵抗性而使血中瘦体值增高^6）。本研究结果显示，瘦素和HOMA-R的相关性无统计学意义。和内脏脂肪相比，皮下脂肪的瘦素肥胖基因编码的发现量是多的，瘦素不仅与腹围相关，与影响皮下脂肪的体脂肪率的相关性是一致的。

PAI-1是由肝细胞，血管内皮细胞，脂肪细胞等所产生的，由379个氨基酸组成的糖蛋白。存在在血浆和血小板中，有活性型，非活性型和组织纤维溶酶激活剂（tPA）的复合型^7），本研究是PAI-1作为抗原，完全反应型的方法测定，PAI-1和纤维溶酶激活剂中和，血管内产生血栓溶解抑制作用的结果，它的值与TNF-α, IL-1等有关。血栓溶解速度是以tPA和PAI-1的平衡作为对照的，根据PAI-1对纤溶系的抑制作用而被认为它是冠状动脉疾病，心肌梗塞，血栓症的危险因子^8）。本次结果，PAI-1和腹围有相关性，到目前为止也有此类报道^9），PAI-1与BMI, TG,胰岛素抵抗性，内脏脂肪面积呈正相关关系。

以上结果所示，瘦素和PAI-1是各有自己特征的两个独立因子，瘦素主要和皮下脂肪相关，而PAI-1和内脏脂肪密切相关，PAI-1和内脏脂肪的关系在非肥胖儿童中也有报道^10）。最近有报道^11），被认为是摄食促进因子的Ghrelin早晨空腹时的血中浓度和胰岛素抵抗性及PAI-1呈负相关，而与瘦素无关。

本研究结果，AN的出现与腹围，肥胖度，胰岛素，HOMA-R有统计学的意义，瘦素和PAI-1有升高的倾向，而与体脂肪率无关。AN阳性组和阴性组的年龄分布无差异。

AN的出现一定有HOMA-R和PAI-1的增高目前仍不能定论，并且AN只是肉眼所看到的，但是随着肥胖度的改善，皮肤色的变浅或者AN完全消失的例子也有。AN与肥胖症和胰岛素抵抗性的相关性说明，儿童期的肥胖会引起许多疾病，长期的随访和对肥胖儿童的治疗和指导是至关重要的。关于AN的出现时期和肥胖期间，肥胖期间长的AN的伴有率是高的，但是肥胖1-2年后出现AN的例也有。今后，儿童肥胖的经过和AN的出现及消退的经过，以及根据AN的有无将来糖尿病，动脉硬化的发病率差异作为将来进一步探讨的课题，以及进一步解明肥胖儿童AN的出现的真正意义。

4. 结论

确诊的单纯性肥胖儿童，特别是伴有AN时，2型糖尿病和冠状动脉疾病发生的危险性是高的，所以对于儿童肥胖症应尽早进行饮食，运动等治疗和指导。

参考文献

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表1 AN的有无和体格指数，胰岛素抵抗性，脂肪细胞因子的关系

Table 1 Association of AN with values for estimating insulin resistance and

Adipocytokine levels

AN阴性(n=21) AN阳性(n=17) p-value

年龄（岁） 10 (5-14) 10 (6-19) 0.3 肥胖度（%） 30.9 (22-78) 45.2 (35.8-127.2) 0.03 腹围（cm） 82 (64.5-99) 90 (73.2-115) 0.028 体脂肪率（BI） 35 (25.6-50.6) 40.9 (23.3-52.3) 0.27 IRI(μU/ml) 11.3 (2.5-22.6) 21 (5.7-53) 0.002 HOMA-R 2.59 (0.52-5.3) 4.98 (1.25-11.5) 0.002 Leptin(ng/ml) 14.7 (3.8-27.1) 19.9 (5.6-35.7) 0.071 PAI-1(ng/ml) 21.2 (5.7-34.8) 22.6 (7.1-55.2) 0.146

年龄：age; 肥胖度：severity of obesity; 腹围：abdominal circumference;

体脂肪率：(BI) Bioelectrical impedance

表2 HOMA-R, leptin, PAI-1和各体格指数的相关关系(R值)

Table 2 Relationship between HOMA-R, leptin, PAI-1 and severity of obesity,

abdominal circumference, BI.

肥胖度 腹围 体脂肪率 Leptin PAI-1 (%) (cm) (BI) (ng/ml) (ng/ml)

此 为 R 值 HOMA-R 0.47* 0.567* 0.157 0.25 0.541* Leptin (ng/ml) 0.586* 0.588* 0.582* - 0.263 PAI-1 (ng/ml) 0.274 0.456* 0.104 - -

* P<0.05；肥胖度：severity of obesity; 腹围：abdominal cicumference;

体脂肪率：(BI) Bioelectrical impedance