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医学科普

如何预防乙肝病毒的变异耐药

发表者:安敬军 636人已读

核苷(酸)类似物抗病毒治疗中比较大的困惑在于乙肝病毒的变异耐药,因为一旦出现变异耐药,原来的治疗效果几乎毁于一旦,部分患者病情有可能加重,给后续的抗病毒治疗也带来了困难。郑州大学第一附属医院感染性疾病科安敬军

因此,预防抗病毒药物的变异耐药就显得至关重要。

如何预防变异耐药呢?

一、不需要抗病毒治疗时,就不要启动抗病毒治疗。不用抗病毒药物,就不会因为药物引起病毒的变异和耐药。因此要严格把握抗病毒治疗适应证。

中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》的抗病毒治疗适应证为:

1、HBV DNA水平:

HBeAg阳性患者,HBV DNA≥20000IU/ml(相当于105拷贝/ml);HBeAg阴性患者,HBV DNA≥2000IU/ml(相当于104拷贝/ml);

2、ALT水平: ALT持续升高≥2xULN ;如用干扰素治疗,一般情况下ALT≤10xULN,血清总胆红素应<2xULN ;

3、存在明显的肝脏炎症(2级以上)或肝纤维化,特别是肝纤维化2级以上;

4、ALT持续处于1xULN至2xULN之间,特别是年龄>30岁者,建议行肝组织活检或肝纤维化无创性检查,若有明显的肝脏炎症或纤维化则予以抗病毒治疗;

5、ALT持续正常(每3个月检查一次),年龄>30岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝组织活检或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则予以抗病毒治疗;

6、存在肝硬化的客观依据时,无论ALT和HBeAg情况,均建议积极抗病毒治疗。

判断抗病毒治疗启动时机时,最好是进行动态的评估,如果肝脏的炎症和肝纤维化有进行性的加重,尤其是有明显进展性的肝纤维化表现,应启动抗病毒治疗。

如果仅凭一次肝功能的异常就启动抗病毒治疗,有可能还不是抗病毒治疗的最佳时期。

因为肝功能异常除了乙肝病毒的因素之外,还有其他很多因素,比如药物、酒精、脂肪肝、其他疾病等都有引起肝功能异常的可能性。如果是乙肝病毒之外的因素引起的肝功能异常,启动抗病毒治疗就显得过早或不必要了。

对于HBeAg阳性患者,发现ALT水平升高后,可以考虑观察3-6个月,如未发生自发性HBeAg血清学转换,且ALT持续升高,再考虑抗病毒治疗。

如果ALT大于正常值上限的10倍,血清总胆红素大于正常值上限的2倍,应考虑启动抗病毒治疗。因为这种情况有可能发展为重型肝炎,因此应予以抗病毒治疗,阻止重型肝炎的发生,以免延误治疗。

二、在抗病毒治疗启动时,要优先选择效力强,耐药率低,毒副作用小的药物进行治疗。

包括中国、欧洲、美国及亚太地区等慢性乙型肝炎指南均推荐恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)为一线药物,也就是说这两种药为首先推荐的药物。

拉米夫定(LAM)上市最早,但是它的病毒耐药突变发生率也是最高的。其初始治疗第1、2、3、4、5年耐药突变发生率分别为14%、38%、49%、66%、70%。

阿德福韦酯(ADV)初始治疗1、2、3、5年的耐药突变发生率为0、1.6%、3.1%、20%,5年累积耐药基因突变发生率为20%~29%。阿德福韦酯的耐药突变发生率虽低于拉米夫定,但是仍不太理想。

替比夫定(LdT)初始治疗1、2年累积耐药突变发生率约为4%、22%;

恩替卡韦(ETV)耐药突变发生率很低,初始治疗1~5年累积耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%、1.2%。

替诺福韦酯(TDF)5年耐药发生率为0%,是5种核苷(酸)类似物中耐药率最低的。

三、提高患者的治疗依从性。

治疗前需要与患者充分沟通,使其了解整个治疗过程及注意事项,要使患者充分认识到口服抗病毒药治疗的长期性、持续性、连续性,充分了解随意减量、延长服药间隔时间以及随意停药所产生的严重后果。

目前所有的口服抗病毒药物都是抑制乙肝病毒的复制,清除不了体内的

乙肝病毒。

一旦服药不规律,如上述的减量或延长服药间隔时间,都有可能降低对病毒的抑制力,就容易出现变异耐药。而停药就失去了对病毒的抑制力,也容易导致病毒变异耐药,导致病毒学反弹,甚至生化学反弹。

四、避免同类药物的单药序贯治疗。

目前临床应用的口服抗病毒药有两类。

一类为核苷类似物:拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦;

一类为核苷酸类似物阿德福韦酯、替诺福韦酯。

在抗病毒治疗期间,一种药物应用一段时间后改为另外一种药物,称之为单药序贯治疗。同类药物的单药序贯治疗容易导致后续治疗药物疗效下降,耐药风险上升。

一旦出现病毒学反弹或者是变异耐药,要规范的更换另一种药物或加药。

拉米夫定不能换为替比夫定、恩替卡韦。

如果出现拉米夫定变异耐药,应换为替诺福韦酯或加用阿德福韦酯。

五、不主张初始联合用药。

联合用药有可能出现多药耐药及交叉耐药情况发生。

六、要定期规范监测HBV DNA载量。

因为HBV DNA载量是口服抗病毒药物治疗过程中耐药监测的最重要指标,对预测耐药发生及早期发现变异耐药有重要的意义。

乙肝病毒发生耐药后,会出现病毒学反弹,甚至生化学反弹,病情有可能加重,给后续的抗病毒治疗也带来了很大的麻烦。因此预防乙肝病毒的变异耐药显得至关重要。

预防变异耐药要从源头抓起。

不需要抗病毒治疗的时候不抗病毒。

需要抗病毒治疗时,如无干扰素禁忌证应首先选择干扰素。

如果不适宜用干扰素,或者是患者不愿意接受注射干扰素治疗,在选择口服抗病毒药物时应选择抗病毒效力强,耐药率低的抗病毒药物。

目前优先选择的是恩替卡韦或替诺福韦酯。

一旦启动了抗病毒治疗,就要按要求服药,不能随意减量、延长服药间隔时间以及随意停药。

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发表于:2018-04-30 14:48

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