胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）中约90%的患者为散发，但也有少部分患者表现为遗传性肿瘤综合征。这些综合征主要包括[1]：多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasms type 1，MEN1）、Von Hippel-Lindau (VHL)病、多发性神经纤维瘤（neurofibromatosis type 1，NF1）、以及结节性硬化症。这些综合征的患者均存在种系的遗传变异，主要包括染色体异常、表观遗传学（如甲基化）的改变以及单个基因突变。本文主要介绍MEN1和VHL病这两种常见的遗传性疾病。
一、MEN1
MEN1是指能影响多个内分泌器官常染色体显性遗传综合征。MEN1的发病率约为1/20,000-40,000例/年[2]，通常涉及甲状旁腺（引起甲旁亢）、垂体和胰腺，同时还与胸腺、支气管或者胃的类癌、肾上腺肿瘤、多发脂肪瘤及皮肤血管瘤相关，所以，当出现多个上述疾病时，应当警惕MEN1。甲状旁腺及胰腺的MEN1患者的发病时间通常比散发的相关肿瘤早20年，而垂体的MEN1患者的发病时间则与散发的垂体瘤类似。在绝大部分MEN1患者中存在抑癌基因MEN1（位于11q13染色体）种系的杂合子缺失（loss of heterozygosity, LOH）[3]。MEN1基因编码核蛋白menin，该蛋白参与转录调控、维持基因组的稳定性以及组蛋白的修饰。MEN1特定突变的基因型与不同临床疾病（表型）之间并无明确关联。
MEN1常见的疾病有以下三种：
1、原发性甲旁亢
98%的患者患有或将来会患有甲旁亢，表现为高钙血症，应当检测甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）及血钙水平，但诊断同时应当排除继发性甲旁亢的可能，例如低钙尿引起的高钙血症及PTH升高。虽然高钙血症可能危及生命，但甲状旁腺通常表现为增生，几乎不会发生恶变。99m锝扫描或颈部超声可进行甲状旁腺的检查，但这两种检查手段均无法区分是腺瘤还是增生，最终应以术中探查为准。
2、pNETs或十二指肠粘膜下肿瘤
50%的MEN1患者有良性或恶性的pNETs，其中75%是功能性的。MEN1患者中约40%患有胃泌素瘤，而所有胃泌素瘤导致的卓艾综合征（Zollinger–Ellison syndrome，ZES）的患者中25%为MEN1[4]。ZES的病理通常表现为大量嗜铬细胞浸润（53%）、胃类癌（23%）以及胃内结节（44%）[5]。胰岛素瘤以及其他少见的功能性pNETs也可见于MEN1。功能性pNETs常伴有多发的pNETs[6]，且多为无功能。pNETs的影像学检查具体见2013年发表于《临床肿瘤学杂志》的中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识[7]。
3、垂体腺瘤
MEN1垂体腺瘤的诊断和治疗与散发的垂体腺瘤类似，但是更容易分泌多种激素，术后易复发。最常见的垂体肿瘤是泌乳素瘤，典型的临床表现是溢乳或者闭经[8]，另外IGF-1分泌增多可导致肢端肥大症。垂体肿瘤建议采用MRI进行检查。
具有以下临床特征的患者，应怀疑为MEN1，并进行基因检测：1、30岁前出现的多发甲状旁腺肿瘤；2、术后复发的高钙血症；3、任何年龄发现的胃泌素瘤或多发pNETs；4、非家族性甲旁亢；5、30岁前发现甲状旁腺、垂体、胰腺肿瘤、类癌、或肾上腺肿瘤中的一种；6、在一个器官中发现1个以上与MEN1相关病灶；7、所有胸腺类癌患者。对于这部分患者，应留取外周血淋巴细胞进行整个MEN1基因的直接DNA测序，70-80%的MEN1家系中可检测到基因突变[9]。如果诊断为MEN1，那么该患者的一级亲属均应进行该疾病的筛查。
MEN1患者的局部治疗以手术为主，主要目的是控制相关激素引起的症状，并对有可能出现恶变或者压迫症状的肿瘤进行治疗。所有MEN1患者的治疗均应与内分泌科医生共同商议后决定。转移性神经内分泌肿瘤的治疗请见2013版中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识7。
MEN1患者的甲旁亢是否应进行手术治疗目前尚未达成共识。有些中心手术主张切除三又二分之一的甲状旁腺，但约半数的患者在术后8-10年会再次出现高钙血症。另外对于难以控制的高钙血症可以考虑西那卡塞用于抑制甲状旁腺素的分泌，该药物为一种拟钙剂，现主要用于继发性甲旁亢。
pNETs的诊断与治疗请见2013版中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识7。需要特殊注意的是，由于MEN1患者的pNETs通常为多发，手术切除后复发几率极高，所以仅推荐对>2cm的pNETs、引起严重低血糖症状的胰岛素瘤、或肿瘤在6-12月内生长迅速的患者进行手术治疗，但手术对患者长期生存及手术相关副反应对患者生存质量的影响使该治疗手段仍广受争议。
垂体瘤的治疗应与内分泌科医生共同讨论决定。
二、VHL病
VHL病同样为常染色体显性遗传的疾病，发病率约为1/30,000-50,000例/年。VHL基因位于染色体3p25–26，编码在乏氧驱动信号的转导中发挥重要作用的蛋白。VHL缺失可导致乏氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor，HIF）表达的上调，从而激活多个生长因子及血管生成因子，例如VEGF、PDGFR等，通常表现为以下疾病[10]：1、双肾多发囊肿以及肾透明细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）；2、中枢神经系统的血管母细胞瘤（包括视网膜）；3、胰腺囊肿或pNETs；4、嗜铬细胞瘤，偶尔会出现副神经节瘤；5、耳内淋巴囊瘤、附睾、附件、胰腺的乳头状囊腺瘤。
50-77%的VHL患者有胰腺占位，其中最常见的是胰腺囊肿及囊腺瘤[11]，多为良性，不会发生远处转移。约12-17%的VHL患者患有pNETs，诊断时多在20-35岁之间，绝大多数病灶都是非功能性的。
以下患者需要筛查VHL基因[12]：1、与患有VHL病有任何血缘关系的亲属；2、患有任意2个VHL相关的疾病；3、患有中枢神经系统血管瘤、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤、内淋巴囊瘤、附睾乳头状囊腺瘤中的一种；4、40岁前诊断肾透明细胞癌、双侧或多个肾透明细胞癌、>1个胰腺浆液性囊腺瘤、>1个pNETs、或多发胰腺囊肿同时伴有任意VHL相关的疾病。对于这些患者，应通过对整个基因进行测序寻找突变，并通过Southern blot分析是否存在突变基因的复制。这种检测方法的灵敏度和特异度可接近100%[13]。
直径大于3cm的pNETs恶性潜能较高，建议手术治疗，但术前应仔细筛查是否存在嗜铬细胞瘤。对于小于1cm的pNETs可密切随访，而1-3cm之间的pNETs则需要与患者及家属沟通，共同决策是否进行手术治疗。VHL患者中视网膜及中枢神经系统的血管母细胞瘤可能干扰视线或者影响神经系统功能，但主要的致死疾病是肾细胞癌。由于手术治疗，尤其是中枢神经系统及肾癌的手术可能导致严重的神经系统症状以及肾衰，目前的治疗理念是通过选择性干预将正常组织的损伤降至最低，例如对于肾癌患者有些中心采取严密监测，待其增大至3cm后再行手术治疗。
随着我们对神经内分泌肿瘤认识的逐步深入，这些遗传性疾病应当引起临床医生的重视。当碰到pNETs患者，尤其是年轻患者时，应当根据上述特点进行评估，通过基因检测筛选出具有遗传倾向的患者，并对病人及其家系进行相应的遗传学方面的指导，以便能够更早地对患者作出诊断，开展治疗。
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