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哪种方法是治疗帕金森病运动波动的最佳选择 (转载)

发表者:耿鑫 人已读

原创:冯涛(天坛医院)帕金森病专科医师今天

许多帕友知道,帕金森病长期发展和治疗后都可能出现运动并发症,其中运动波动是最常见的运动并发症。据国内多中心临床研究数据显示,患病5年以上的帕金森病有一半会发生运动波动。国外研究发现的比例更高。运动波动导致帕友在开期和关期之间反复波动,令人痛苦烦恼。调查发现帕友最希望解决的问题之首就是减少关期,增加开期,从开-关、开-关的痛苦循环中解脱出来。昆明医科大学第一附属医院神经外科耿鑫

正是基于帕金森病治疗的迫切需求,包括国际运动障碍疾病协会MDS、欧洲神经病学联盟EFNS、美国神经科协会ANA和中华医学会神经病学分会等学术组织均发布了运动波动的治疗指南,详细阐述了治疗方法和策略。这些指南和推荐都是基于高水平临床研究分析总结而来的。虽然各个学术组织的指南有一些差异,而且也在不断更新修改中,但总的原则基本是一致的,可选的治疗策略主要包括下列几项:

调整复方多巴单次剂量、服药次数

将复方多巴标准片改为缓释片

改进复方多巴的吸收

添加COMT抑制剂

添加B型单胺氧化酶抑制剂

添加多巴胺受体激动剂

添加NMDA受体拮抗剂

添加抗胆碱能药

随之而来的问题是,这些方法是并列关系还是有主次区分,是联合应用还是相互排斥,具体到每个帕金森患者又如何选择?选择时按照哪种次序?等等问题都有待分析,目前尚没有明确的答案。

从上述列举的方法可以看出,治疗运动波动是以复方多巴为基础的。如果增加美多芭的单次剂量或者增加美多芭的服药次数,可以直接起效,立竿见影。一些帕友常常在未就诊的情况下自行增加美多芭剂量,获得短期疗效后就沉溺其中。殊不知这种做法隐患很大,大剂量复方多巴多次脉冲样刺激神经,只能短期有效,但疗效会衰退得更加快速和严重,而且会诱发另一种难以治疗的运动并发症——异动症。

增加服用复方多巴次数,常不能减少每次服药的剂量,导致每日复方多巴制剂的总剂量增加。有人尝试维持每日复方多巴的总剂量,仅分解为更多次数的方法不可行,因为单次复方多巴剂量的降低使得单次服药后维持的开期缩短甚至无开期。

因此,增加服用复方多巴单次剂量或者增加复方多巴服药次数的策略虽然起效快,但疗效不持续,应作为备选方案。

将复方多巴标准片改为缓释片时,由于后者的缓释作用,药物作用时间会有所延长,但是这种缓释制剂吸收慢,吸收不够充分,导致起效慢,起效后改善的程度也可能不如标准片。因此该方法只在少数帕友起效,可以尝试,但不宜作为主要方法

复方多巴添加COMT抑制剂(恩他卡朋)。这种组合是实现持续性多巴胺刺激的经典方式,有一定疗效,但是需要多次服用。4项关于恩他卡朋的研究荟萃分析结论为:与安慰剂相比,恩他卡朋能够缩短关期的时间为41分钟/天(证据水平:1级)。如果服用间隔大于3-3.5小时,血药浓度曲线的稳定度会比较差。研究显示复方多巴添加恩他卡朋后可能诱发异动出现,因此添加恩他卡朋的同时需要适当减少复方多巴的剂量,以减少异动的可能。由于COMT酶的基因多态性,有25%—30%帕金森患者服此药基本无效

复方多巴添加B型单胺氧化酶抑制剂(雷沙吉兰等)的方法,在主要的国际指南中均推荐用于治疗运动波动,在国外应用比较普遍。英国NICE指南已经推荐第三代B型单胺氧化酶抑制剂药物——沙芬酰胺治疗运动波动。第二代药物雷沙吉兰刚进入国内应用。雷沙吉兰是第二代、强效、高选择性、不可逆MAO-B抑制剂,减少突触间隙多巴胺降解,24小时持续作用,维持突触间隙内外源性多巴胺浓度,减少“脉冲样刺激”,改善运动波动。这种策略是目前国内较少应用的方法,与临床医生不够熟悉有关;从国外研究结果及国际指南看,应该广泛应用复方多巴添加B型单胺氧化酶抑制剂(雷沙吉兰等)治疗运动波动

复方多巴加服多巴胺受体激动剂的方式目前比较常用。罗匹尼罗和普拉克索都是经典的非麦角类多巴胺受体激动剂。添加此类药物时注意剂量的滴定过程不要过快,在关注多巴胺受体激动剂的剂量——疗效关系时,不要忽略剂量和不良反应的量效关系。无证据显示某种多巴胺受体激动剂优于其他种类的多巴胺受体激动剂,对于某些患者从一种多巴胺受体激动剂转换为另一种可能有效。多巴胺受体激动剂不仅具有长半衰期的药代动力学优势,而且与复方多巴相比,可选择性结合多巴胺受体D2样受体,对D1受体结合很少;这种受体选择性刺激的益处是可望减少异动风险,不利之处在于疗效强度不如复方多巴。

金刚烷胺作为NMDA受体拮抗剂,在帕金森病治疗中是唯一具有“双向作用”的药物,既可以改善运动迟缓、肌强直和震颤,又可以拮抗异动症。目前缺乏应用金刚烷胺治疗帕金森病运动并发症的高水平临床研究。对该药用于运动波动治疗的推荐多来自专家意见。

抗胆碱能药物安坦在震颤为主型帕金森病患者的运动波动治疗中有独特疗效优势。安坦对于震颤的疗效远优于其他抗帕药物,只是不良反应较多限制其应用,特别是限制在老年帕金森病患者中的应用。该药同样缺乏循证医学证据。

综上所述,单一策略治疗帕金森病运动波动各有优劣,而且单一方法的疗效可能不够充分。因此对于大多数有运动波动的帕金森病患者,可能需要多种药物的联用。今年在香港举办的国际运动障碍疾病协会年会上有多位帕金森病领域的国际著名专家推荐药物的联合应用治疗帕金森病。目前的问题是两种或两种以上药物的联用尚缺乏充分的研究,因此对于联合用药方法的制定,需要专科医师根据帕金森病患者的临床表型、遗传代谢因素、个体化需求等因素,结合药物的有效性、安全性、耐受性和便捷性等综合考虑选择

有部分严重运动波动的帕金森病患者,即使联合多种药物也难以获得满意疗效。在英国和澳大利亚学者完成的10年以上病程帕金森病的研究中发现,有大约10%帕金森病患者合并严重运动并发症。此类患者即使服用达到上限的药物剂量、次数和种类,仍不能充分改善,此时应及时植入脑深部电刺激。应用抗帕药物和神经调控疗法联合治疗严重运动波动可获得理想疗效。迄今已经完成的6项脑深部电刺激器治疗帕金森的RCT研究结果均支持应用DBS治疗严重运动波动。因此欧洲神经病学联盟EFNS早在2006年指南中即开始推荐DBS+抗帕药物的方法协同治疗运动波动和剂末现象。

因此,治疗运动波动的最佳策略是联合治疗。轻度到中度运动波动,可应用药物的联合治疗;中度到重度的运动波动,可应用脑起搏器和药物的联合治疗。

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发表于:2018-11-24 21:32

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