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妊娠合并抗磷脂综合征--刘阳译 鲍时华审

发表者:鲍时华 人已读

Pregnancy in women with antiphospholipid syndrome文章来源:UpToDate

Literature review current through: Jun 2016. |This topic last updated: Jul 25, 2016.

引言:

抗磷脂综合征(APS)在育龄女性中具有以下特征:动脉或静脉血栓形成或病理妊娠发生;有离子型磷脂蛋白抗体存在的实验室证据。临床医生需要关注的抗磷脂抗体(APL)分别是:狼疮抗凝物(LA),抗心磷脂抗体(ACL)和抗β2-糖蛋白1抗体(抗β2-GP-1),其他特异性抗体没有在临床研究中得以验证。本文主要讨论APS患者的妊娠期管理。

APS病理妊娠相关问题

2006年悉尼标准为APS的病理妊娠诊断进行了定义。

1) 发生1次或1次以上无法解释的形态正常胎儿于怀孕10周或超过10周时胎死宫内,胎儿形态正常是经过超声证实或直接的胎儿检查确诊的,或

2)发生1次或1次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产,或

3)3次或3次以上连续的在怀孕10周之内发生无法解释的自发流产,除外母亲解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。

这些证据支持:

1.不明原因的死胎:

不明原因的胎儿死亡和APS之间存在关联。虽然伴和不伴APS的妇女前次妊娠丢失发生率相似(84%),但在APS组中大于10周的胎儿死亡的比例较对照组更高(50% vs15%)。此外,80%以上的APS女性有至少一次死胎史,而对照组发生率为25%(P<0.001),acl-igg与不良妊娠结局有一定相关性。

虽然许多APL阳性的女性同时伴有系统性红斑狼疮(SLE),但妊娠丢失的发生风险一定程度上是独立于狼疮的。一篇对包含554名SLE患者的回顾性研究发现,妊娠丢失在APL阳性的女性中更为常见。研究证实,LA是妊娠并发症最强的预测因子,ACL-IgM也可用于预测妊娠结局。

2.胎盘功能不全相关:

1) 先兆子痫:APL是先兆子痫的危险因素之一,但其具体关联仍然存在争议。研究报道子痫前期与LA、ACL和/或抗β2GP-1之间的相关性,发现重度早发型子痫前期、溶血、肝功能指标升高和血小板减少综合征(HELLP)在该人群中的发生率较高,而轻度或晚发型子痫前期与APL并无明显相关性。然而这些研究中涉及的先兆子痫的标准、APL阳性滴度标准不同,并且没有多次测定APL持续阳性,因此还需要进一步的研究。补体在不良结局的妊娠中表达活跃,小鼠模型表明因APL治疗造成的胚胎丢失可以通过补体、TNF-a和组织因子途径的基因敲除,或使用单克隆抗体封闭补体因子。循环中的血管生成因子水平(sFlt-1、PLGF、s-Eng)也可预测APS和/或SLE患者的不良妊娠结局,特别是先兆子痫。

2)胎儿生长受限:在有症状的APS患者中胎儿生长受限的发生率接近30%,明显高于普通人群中≤10%的发生率。

3.复发性流产:

复发性流产和APS之间的关系基于一系列观察性研究,多项文献发现APL在复发性流产患者中检测到的比例明显高于对照组(20%vs<5%)。但是目前还没有证据证明apl与不孕不育或胚胎移植失败之间的关系。

虽然上述证据支持APL与妊娠并发症之间存在关联,但这些抗体的预测价值较低。由于APL也可以在正常无症状人群中检测出,这些抗体和与临床妊娠结局之间的因果关系很难被证明,特别是某些常见的不良妊娠结局(例如小于10周的自然流产)。

APL阳性具有较低的预测价值,具体原因如下:

1)APL检测缺乏标准化和临床诊断缺乏国际公认标准

2)没有控制其他的已知可引起不良妊娠结局的疾病存在

3)没有重复进行APL确认试验

4)入组患者的APL阳性值较低

5)病例选择时对妊娠丢失的标准/定义不同

6) APL阳性患者其血栓形成潜能的不确定性

7)APS的临床表型分布存在异质性,已发生血栓的APS女性妊娠并发症的发生率较高。

4.血栓栓塞性疾病:

妊娠期和产褥期容易并发血栓栓塞性疾病,这种风险在APS女性中尤其高。在一项前瞻性研究中,APS女性怀孕或产褥期血栓栓塞性疾病的风险是5%~12%(正常产妇为0.025%〜0.10%)。

5.APS病理妊娠发病的潜在机制:

APS女性妊娠并发症的发病机制还不完全明确,现有观点认为可能与血小板和内皮细胞的激活以及APL的促凝作用有关。尽管血栓形成可能是不良妊娠结局的机制之一,但并不是所有受影响的胎盘都有血栓形成或梗死的表现。APL对胎盘滋养层有直接影响,可能降低滋养细胞生存能力、减少滋养细胞合体化和侵袭力。此外,APL可能会影响激素的产生和滋养细胞信号分子,并刺激凝血和补体激活。胎盘中性粒细胞胞外综合征是APS胎盘功能失调的特征表现,与先兆子痫胎盘表现类似。另一个假说认为APL可以诱导Toll样受体-8的激活。

6.新生儿APS:

新生儿APS与APS诊断标准相同:在血清中存在一种及以上APL,有至少一种临床特征,如静脉或动脉血栓形成或血小板减少症。新生儿APS成因复杂,可能为胎盘转移母体抗体所致。被动获得的APL会在6到12个月后完全消失。新生儿APS极为罕见,新生儿APS与APL之间的因果关系尚不明确,但几乎所有病例都有动脉或静脉血栓形成的危险因素(例如,窒息,败血症,留置血管导管,心脏疾病,遗传性血栓形成倾向,产前疾病[先兆子痫,生长受限]),母体APS对胎儿的远期影响尚不明确。

未发生APS孕妇的相关问题

1. APL阳性的非APS女性:

目前尚不清楚APL阳性但不符合APS诊断标准的无症状健康女性妊娠并发症的危险性是否增加,大部分证据表明,此类人群风险并无明显变化。此外,对于既往没有血栓史的无症状APL阳性的健康怀孕女性首次发生血栓的风险也是不确定的。

2.具有妊娠合并症或血栓人群的APL筛查

对相应人群进行APL筛查以及筛查实验的准确性和说明另行回顾(参见《抗磷脂综合症的诊断》)

APS治疗

对于APS妊娠妇女,临床上使用LMWH预防静脉血栓形成,应用小剂量阿司匹林(LDA)或LDA联合LMWH,可以预防动脉血栓及妊娠并发症的发生。

临床情景:

1)ACL和/或LAC阳性和血栓形成倾向的APS -- 基于实验室APL诊断标准与动、静脉血栓形成病史的非妊娠APS患者具有血栓复发的高风险,通常需用华法林治疗,治疗期限可能是终身的。美国胸科医师协会(ACCP)在循证临床实践指南建议使用LMWH对这些女性在妊娠期间进行抗凝治疗,华法林在产后恢复期使用。ACCP还建议在此环节中使用的LMWH剂量为治疗剂量而不是预防剂量。如果这些女性也有APS妊娠并发症的病史,在怀孕期间应使用LMWH联合LDA。

2)ACL和/或LAC阳性的APS与病理妊娠发生情况--对APL阳性且有病理妊娠发生但没有静脉或动脉血栓病史的APS患者进行药物治疗,一些专家认为对这类患者的合理选择是密切的临床监测加(或不加)羟氯喹。然而,一项前瞻性研究发现:在具有流产史的APS患者的治疗中LMWH联合LDA与单独使用LDA的治疗效果并无明显差异,并且两组妊娠并发症的发病率均低于预期值。

3)早期或晚期流产 -- 对于有一次以上大于10周或连续3次以上小于10周的不明原因自然流产且APL阳性的APS患者,建议在备孕期间使用LDA(每天50-100mg),并在确认宫内妊娠后联合使用预防剂量LMWH。在三个关于APS随机试验的荟萃分析中,LMWH联合LDA治疗与单独使用LDA治疗比较,孕早期妊娠丢失率显著降低,活产率增加。但是这些分析有很多局限性,包括病例数、样本量较小以及试验本身的质量较低。例如,病人信息失访以及一些不良妊娠结局信息丢失,且治疗中患者与实验者没有进行双盲。两种治疗均与活产率升高有关,联合治疗活产率为71%~84%,单独使用LDA活产率为42%~80%。因此,联合治疗相比单独使用LDA在改善预后上相对更佳。对具有两次及以上流产史的女性,药物治疗后活产率为70%~80% 。然而,即使在活产患者中,妊娠相关并发症(早产,先兆子痫,生长受限)的发生风险仍是增高的。

4)与胎盘功能不全有关的早产-- 对于APL阳性的APS患者,以及1次及以上胎儿形态正常的患者,因重度子痫前期、子痫或其他胎盘功能不全引起的小于34周的早产,建议LDA治疗(每天50〜100mg),从孕早期开始持续使用到分娩。一些医生也使用LMWH,但目前尚没有试验对此进行验证。但建议在LDA治疗无效,或检查发现胎盘存在大量蜕膜炎症和血管病变和/或血栓形成的情况下加用LMWH,但这种做法并没有得到随机试验验证。

5)APL阳性不符合APS临床诊断标准-- 目前还没有数据来指导偶发ACL或LA阳性但不符合APS诊断标准孕妇的管理,这类人群中50%可以在非治疗的情况下顺利怀孕。对这类妇女的治疗意见包括不治疗,单独LDA(每天50-100mg)治疗,或LDA联合使用预防剂量LMWH治疗等。鉴于这些患者发生妊娠并发症的不确定性,治疗应个体化。第10届APL国际会议的顾问委员会建议,对此类患者单独使用LDA 。

6)APL阳性女性IVF-ET -- 不主张对ACL或LA阳性但不符合APS诊断标准,准备行IVF-ET的妇女进行预防性抗栓治疗,APL的存在本身并不影响IVF患者的怀孕机率或妊娠结局。美国生殖医学学会(ASRM)实践委员会的一项荟萃分析得出结论:没有证据表明夫妻双方需在IVF前进行APL相关评估,而且现有数据未表明对其进行治疗的合理性。然而,由于这些研究的异质性和ACL的检测方法不同,这个问题仍然存在争议。美国生殖免疫学会(ASRI)强烈反对ASRM的建议,并呼吁大家进行研究以明确怀孕前评估和治疗APL阳性的必要性。

母胎监测

目前没有高质量的数据研究对产妇和胎儿的监测给出建议。与其他导致妊娠并发症风险增加的疾病一样, APS患者产前检查的频率和内容是根据产妇和妊娠并发症进行调整的,以便在某些情况下(如先兆子痫发生时)进行及时干预。除了常规产前检查,还包括:

1)血小板计数水平,血清肌酐浓度,尿蛋白肌酐比值,血清谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST),以便活跃期APS或其他合并症发生后进行鉴别。

2)进行抗Ro/ SSA和抗LA/ SSB抗体筛查。如果存在一个狼疮相关自身抗体,可能其他抗体也呈阳性,这些抗体会对胎儿或新生儿产生影响。

3)20周前进行超声检查来确定预产期,建议从孕晚期开始每3-4周连续评估胎儿生长情况和羊水量。

围产期管理

LMWH应在分娩前24小时停用,便于椎管内麻醉的管理,并最大限度地降低分娩时出血的风险。我们规定在39周分娩时(顺产或剖宫产)来评估抗血栓药物的停药时机,既往有血栓史的患者停药时间不应超过48小时。LDA可以在36周后任何时间停药,理想情况是分娩前7至10天,因为一些研究报道持续用药可能使围手术期出血风险增加。既往有严重动脉血栓并发症(例如中风或心肌梗塞)的患者,应持续LDA治疗,其潜在益处大于分娩时切口出血的风险。

产后管理

APL阳性且具有动脉或静脉血栓史的患者复发血栓风险高,通常应在产后恢复终身使用华法林抗凝。目前缺乏高质量的数据来指导无血栓病史或仅有APL阳性的APS患者进行产后管理,是否开始或继续使用抗凝剂仍存在争议。对于接受产前LDA和预防剂量LMWH治疗的患者,持续治疗方案应至产后六周。相比之下, ACCP循证临床实践指南的结论是,没有个人或家族血栓病史的APL患者其妊娠相关的静脉血栓形成的风险并不增加,但建议有血栓家族史的患者产后继续抗凝治疗。

避孕

APL阳性患者应避免含有雌激素的激素类避孕药,它会与APL协同增加动脉血栓形成的风险。一项多中心的病例对照研究中发现,口服避孕药且LA阳性比LA阴性的患者缺血性卒中的发病风险高,患者发生心肌梗死的风险也显著上升。

治疗失败后处理

对于使用上述治疗方法仍发生不良妊娠结局的患者,没有二线疗法被证明有效。可能的治疗方法在有限的研究中进行了说明,但这些方法被证明几乎没有任何益处。

静脉注射免疫球蛋白:静脉丙种球蛋白(IVIG)在常规治疗失败后使用,但这种方法的有效性尚未证明。IVIG应只限于调查研究使用,特别是在罕见有多次流产史,有溶血,转氨酶升高和低血小板计数的综合征(HELLP综合征)或严重APS的患者也可使用IVIG。下列摘要列举了部分IVIG预防流产的选择性临床试验:

1)多中心的随机试验研究,包括16名APS患者,表明IVIG治疗没有显著增加先兆子痫,胎儿生长受限,胎儿无应激试验反应,新生儿重症监护天数,或分娩孕周和胎儿出生体重。然而,目前还不清楚这是否是LDA联合LMWH等治疗的延伸效果。

2)有自然流产史的患者中,接受IVIG治疗的53名患者与另一组强的松和LDA治疗的29名APS患者相比,活产率没有显著变化(活产率分别为 78%和76%),但IVIG治疗组发生高血压或母体糖尿病的几率降低(分别为5%与14%)。

3)一项包含40名女性的对照研究,比较LDA和LMWH与使用IVIG用于预防复发性流产的治疗效果,分为接受LMWH联合LDA(75mg/天)治疗组与IVIG组,IVIG治疗组活产婴儿率比LMWH联合LDA更高(分别为84%和57%),两种治疗均无严重不良影响,两组也没有血栓栓塞事件发生。

治疗性血浆置换:治疗性血浆置换用于治疗确诊为APS且使用一线治疗药物(LMWH联合LDA)保胎失败的患者。但数据仅限于个案报道和一个小案例追踪,还需进行随机试验和较大的病例研究来比较治疗性血浆交换与(或没有)IVIG治疗严重APS在临床中的应用价值。治疗性血浆交换用以改善妊娠结局应限制其相关研究,因为可能导致快速波动流体的变化以及严重的并发症的发生。

羟氯喹:抗疟药羟氯喹可逆转小鼠由人APL-IgG诱导的血小板激活和反向转化APL的血栓性能,并且也可降低人类的APL水平。这些影响可能与APS患者反复流产相关。目前没有高质量数据可用,但数据表明,羟氯喹可使APS患者受益。

糖皮质激素 :糖皮质激素(以及其它细胞毒性药物,如环磷酰胺和利妥昔单抗)在治疗非妊娠APS患者并没有显著疗效且会产生一定不良影响。 APL的水平与免疫抑制治疗相对抗,几乎没有证据表明这些药物可以改变患者的高凝状态。有研究评估糖皮质激素降低不良妊娠结局的风险,与其效果产生了相互矛盾的结果。然而,激素治疗会导致不良妊娠后果(包括胎膜早破,早产,胎儿生长受限,感染,先兆子痫,妊娠糖尿病,孕妇骨质疏松,和股骨头缺血性坏死)的风险增加。

总结和建议

(一)APS相关病理妊娠定义为:

1)发生1次或1次以上无法解释的形态正常胎儿于怀孕10周或超过10周时胎死宫内,胎儿形态正常是经过超声证实或直接的胎儿检查确证的,或

2)发生1次或1次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产,或

3)3次或3次以上连续的在怀孕10周之内发生无法解释的自发流产,除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。

(二)APS妊娠并发症的发病机制尚不完全清楚。APL被认为影响血小板和内皮细胞活化,促进凝血,并对人胎盘滋养层的具有直接影响。

(三)目前尚不清楚APL阳性但不符合APS的无症状健康女性妊娠并发症的危险性是否增加。

(四)对于符合实验室诊断标准与动、静脉血栓形成病史的非妊娠APS患者,复发血栓风险增高,通常需用华法林治疗,治疗期限不确定,可能是终身的。美国胸科医师协会(ACCP)在循证临床实践指南中建议的使用LMWH对这些女性在妊娠期间进行抗凝治疗,产后恢复使用华法令, ACCP还建议LMWH为治疗剂量而不是预防剂量(2C级)。如果这些APS患者有病理妊娠史,建议LMWH联合LDA进行治疗而不是单独使用LMWH2(2C级)。

(五)对于有一次以上大于10周或连续3次以上小于10周的不明原因的自然流产且APL阳性的APS患者,建议预防剂量LMWH与LDA(每天50-100mg)联合使用而不是单独使用LDA(2B级),治疗可持续至产后6周。

(六)对于APL阳性和1次及以上胎儿形态正常的因重度子痫前期、子痫或其他胎盘功能不全引起的小于34周的早产的APS患者,建议LDA治疗而不是期待治疗或LMWH治疗(2C级),当LDA治疗无效或检查发现胎盘存在大量蜕膜炎症和血管病变和/或血栓形成的情况下加用LMWH。

(七)对APL阳性不符合APS诊断标准的妊娠期女性建议单独使用LDA进行治疗而不是期待治疗(2C级)。

专家评语

1. 美国生殖医学学会(ASRM)和美国生殖免疫学会(ASRI)对IVF患者怀孕前评估和治疗APL阳性必要性的争议,在国内同样存在。个人认为:没有必要互相抨击,坐下来一起进行多中心对照研究,至少在我们的门诊中很多IVF后发生妊娠丢失或着床失败患者存在APL阳性。

2. 建议对APL阳性但不符合APS诊断标准的有不良妊娠史的女性进行预防性治疗,LDA是非常便宜的药物。

3. APS患者如果不进行治疗,再次妊娠丢失风险为70-80%,经过治疗的APS患者,活产率可达80%以上,没有100%。

4. 停药时间的争议:

本文中提示停药时机:LDA可以在36周后任何时间停药,理想情况是分娩前7至10天,研究报道持续用药可能使围手术期出血风险增加。既往有严重动脉血栓并发症(例如中风或心肌梗塞)的患者,应持续LDA治疗,其潜在益处大于分娩时切口出血的风险。LMWH应在分娩前24小时停用,便于椎管内麻醉的管理,并最大限度地降低分娩时出血的风险。

我科的停药时机:LDA 建议孕35周停,主要是避免麻醉医生对我们的讨伐,更主要的是:孕35周后产检每周一次,胎儿若出现异常,随时可以终止妊娠,成活率较高。在没有血栓史的患者中,LMWH停药时间根据既往流产发生孕周和胎儿发育情况决定,大多数孕12-14周可以停;有血栓史的患者,建议剖宫产前24-48小时停LMWH,如果顺产,产程发动再停LMWH也比较安全。


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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2016-10-09