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老年食管癌患者,应如何选择治疗方法?

发表者:王鑫 人已读

食管癌以每年45万的发病数量位居全球恶性肿瘤第八位,死亡率居第六位[1]。更是我国高发且预后较差的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率占全球的50%[2]。其中,70岁以上老年食管癌患者比例高达30-40%[3]。并且,伴随着社会老龄化趋势的加剧,这个比例还在不断增加。鉴于老年患者的手术耐受性较差、合并症多等原因,放射治疗通常更容易被患者及家属接受。因此,放射治疗在老年食管癌的治疗中显得尤为重要。中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科王鑫

无论美国NCCN指南还是欧洲ESMO指南,对于中晚期或不可手术食管癌都推荐进行以“5FU或卡培他滨联合铂类为基础的同步放化疗的综合治疗方案。但是,这种治疗模式是否也适合于老年食管癌患者的治疗?比如,老年患者能否耐受双药联合的同步化疗方案?在采用放疗新技术后是否可以提高肿瘤剂量而不增加副反应?老年食管癌的靶区如何勾画?由于缺乏针对老年食管癌的前瞻性研究,目前这些问题都没有明确的答案。以下,将从几个方面探讨放疗在中晚期老年食管癌治疗中的作用。

根治性同步放化疗/放疗

迄今为止,还没有针对老年食管癌/食管胃结合部癌的治疗指南。2017NCCN推荐食管癌根治性同步放疗,其结果来源于RTOG8501的前瞻性研究。该研究对比了50Gy联合顺铂和5FU的同步放化疗与单纯放疗64Gy在食管癌患者中的疗效(其中70岁以上患者占23%)。结果显示,同步放化疗组的生存率明显好于单纯放疗(5年生存率分别为26% vs 0),但同步放化疗也带来了严重的急性期毒副反应(G3-4血液学毒性,48% vs 3%G3-4上消化道反应,33% vs 18%);在后续继续入组到同步放化疗组的患者中,同步化疗完成率仅68%[4, 5]。由此得知,同步放化疗效果优于单纯放疗,但毒副反应大。因此,当研究对象全部为老年患者时,是否还适合应用这样静脉双药化疗的同步放化疗方案?目前不得而知。

一些小样本的前瞻性及回顾性研究结果同样支持上述研究的结论,老年食管癌患者可能从同步放化疗中获益,但毒副反应发生率也相应增加。Wang等针对5670岁以上食管鳞癌患者采取了同步放化疗(54Gy联合S-1+顺铂)加化疗(S-1+顺铂)的治疗方案。得到的生存结果与RTOG8501同步放化疗组几乎一样,中位生存期18个月左右,3年生存率30%。肿瘤临床完全缓解率(cCR54%。但是急性期G3-4血液学毒性发生率达到55%G3-4非血液学毒性发生率最高为食管炎(14.3%),其次为食欲不振(12.5%)。完成全部治疗的患者比例也是68%[6]。另一个小样本的前瞻性研究评估了50Gy联合单药顺铂或者奥沙利铂的同步放化疗方案在75岁以上食管癌患者的疗效。cCR53%3年生存率22%G3-4吞咽困难发生率40%,而G3-4血液学毒性发生率仅3%[7]。由此可见,不同的治疗方案带来的生存获益和毒副反应不尽相同。在老年食管癌患者中探索既可提高生存,又可耐受的放化疗方案,是今后研究的方向之一。表1为老年食管癌患者同步放化疗的部分研究结果。

1 老年食管癌根治性同步放化疗部分研究结果

第一作者,年代

研究类型

研究对象

病例数

鳞癌(%

放化疗方案

有效率

预后

Wang, 2017[6]

前瞻性

-a

56

100

CRT54Gy

S-1+DDP; 后续两周期辅助化疗

cCR53.6%

MST18.2m

3y OS30.1%

3y PFS: 14.2%

Servag,     2015[7]

前瞻性

-Ⅲ期

30

63

CRT50Gy

DDP/Oxa

cCR: 53.3%

3y OS22.2%

Song, 2015[8]

回顾性

-Ⅲ期90%,Ⅳ期10%

82

90

CRT60Gy

TXT+DDP

cCR 35.4%

MST26.9m

PFS9.5m

2y OS:-76%,-38.6%

 Semrau, 2012[9]

回顾性

不可手术或拒绝(Ⅰ-Ⅲ期90%, Ⅳ期10%

51

75

CRTRT:50.4Gy后缩野加量至63Gy

DDP+5FUCRT15例)

MST13.9m

PFS9.5m

2y OS: CRT53.3%, RT16.7%

Tougeron, 2008[10]

回顾性

-a

109

70

CRT50-55Gy

DDP+5FU/DDP+CPT-11

cCR: 57.8%

2y OS35.5%

Takeuch, 2007[11]

回顾性

/Ⅲ期(非T4

33

100

CRT60Gy

DDP+5FU

cCR:63.6%

MST14.7m

CPT-11,伊立替康;CRT,同步放化疗;DDP,顺铂;MST,中位生存期;OS,总生存; PFS,无进展生存;RT,放疗;TXT,多西紫杉醇

放化疗联合手术的综合治疗

术前同步放化疗联合根治性手术是可手术及部分潜在可手术切除食管癌的标准治疗。老年患者可能因为存在一些合并症,如心脑血管疾病、慢性肺病等,使得术后并发症风险及死亡率增加[12, 13]。而接受术前同步放化疗以后再行手术切除的患者,手术风险更大[14]。此时外科医生在选择可手术的老年患者时会格外谨慎。Lester等通过多中心的回顾性分析,发现571例接受术前同步放化疗加手术的患者中(其中35%65岁以上,鳞癌比例8%),年龄较大的患者术后心脏(24.8% vs 13%P=0.004)、肺部并发症(27.6% vs 23%P<0.001)及术后90天内死亡风险(5.4% vs 2.2%P=0.049)明显增加。且心脏毒性与年龄呈正相关,每增加十年危险度即增加61%。虽然老年组的无病生存和G3以上急性毒副反应发生率无明显增加,但是中位生存较年轻患者差(4 vs 5.2年)[15]。日本通过较大样本的回顾性分析,也得出年龄越大,术后心肺并发症增高的结论。并且75岁以上患者预后不佳,肿瘤术前和术后分期、BMI、以及术后并发症是影响生存的独立预后因素。作者分析,高龄患者预后较差可能是由于接受新辅助治疗比例偏低、较少采用三野清扫等原因[16]

虽然,对于老年食管癌患者来说没有针对这组人群的前瞻性随机对照研究,在究竟如何选择合适的治疗模式方面缺乏临床证据。但总体来说,都参考NCCNESMO关于食管癌治疗指南并在临床上应用。如早期病变(T1aN0),可行内镜下粘膜切除术、粘膜剥脱术、射频消融术等。而病变较短、肿瘤分化程度较好的T1b-T2期病变,可直接手术。T3-4N0N+的食管鳞癌患者建议术前同步放化疗联合手术或根治性同步放化疗。多项研究报道肿瘤一但侵犯粘膜下层,则淋巴结转移几率可达26-46%[17, 18]。因此,T1b期患者需要做区域淋巴结清扫或者在粘膜切除后发现有粘膜下层受侵时需要局部做补充放疗。从一些老年食管癌的回顾性研究看(表2),接受手术患者的预后好于接受放疗等其他治疗手段患者的预后,这可能与手术患者相对分期较早,一般情况好,接受新辅助治疗比例更高等原因有关。当然,不接受任何治疗的患者预后最差[19]总之,对于多种治疗手段的综合治疗的选择上,还是需要考虑老年患者的特点。

2老年食管癌综合治疗部分研究结果

作者,年限

研究类型

研究对象

病例数

鳞癌%

治疗模式

预后

Moreno2017[20]

回顾性

≥80岁,cT1-2N0

923

22

观察vs局切vs CRT vs S

5y   OS7%20%33%45%

Jing2016[21]

回顾性

≥70岁,T1-3N0/+

188

100

CRT   vs S

5y   OS7.8%33%

MST15m36m

Smith2009[22]

回顾性

≥65岁,所有分期

2626

52

RT   vs S vs CRT vs CRT+S

5y   OS: 2%, 27%, 11%, 27%

Abrams2009[23]

回顾性

≥65岁,I-II

730

54

CRT   vs S

鳞癌5y OS17.1%   vs 35.8%;腺5y OS7.5%   vs 50.2%

CRT,同步放化疗;MST,中位生存期;OS,总生存;RT,放疗;S,手术

对于病理类型为腺癌的患者(肿瘤多位于食管下段和胃食管交界),除了术前同步放化疗以外也可以考虑术前化疗。食管鳞癌和腺癌在生物学行为上有很大差异,Xi等的回顾性分析表明,根治性放化疗后鳞癌仍以局部区域失败为主,而腺癌以远地转移为主;尽管该组鳞癌患者的临床预后因素好于腺癌,但两种病理类型的预后近似[24]。这可能也间接说明放疗对于控制鳞癌的局部区域复发更重要,而针对腺癌远地转移较多见的情况,应加强化疗在综合治疗中的作用。多个临床研究证实了术前加入新辅助化疗可提高食管腺癌生存的这一结论[25-27]。因此,无论是NCCN还是ESMO指南中,化疗也是食管腺癌可选择的重要新辅助治疗手段之一。对于食管/食管胃交界腺癌术前同步放化疗与新辅助化疗孰优孰劣,目前大部分研究的结果认为,相比较新辅助化疗,术前同步放化疗可以取得更高的肿瘤病理反应率,R0切除率,术后淋巴结转移比率更低,但总生存并没有获益[28, 29]

老年综合评估

中国在以往的临床前瞻性研究中往往忽略患者生存质量的评价,且没有自己的评价体系。目前,在老年食管癌放疗方面,还没有老年综合评估相关的研究发表。

老年综合评估(Comprehensive Geriatric Assessment,CGA)是对老年人医学、心理和生理功能等多方面、多维度进行鉴定的诊断过程。据此提出维持或改善功能状态的处理方法,最大限度地提高或维持老年人的生活质量。CGA在部分老年肿瘤患者治疗中的作用,已被证实与降低治疗相关并发症发生率,提高患者生活质量、改善机体功能及降低住院风险等相关[30]。目前,在国际上,CGA已经越来越多的介入到老年肿瘤的治疗过程中,通过在疗前评估患者可能出现的治疗副反应严重程度来指导方案的选择[31, 32]。Corre等将494例70岁以上老年非小细胞肺癌患者随机分为CGA组(研究组)和年龄加PS评分组(对照组),分别设计接受不同的治疗方案。比如,研究组中CGA评分较好和对照组中年龄小于75岁且一般情况好的患者都接受以卡铂为基础的双药方案化疗,研究组CGA评分较差者仅行最佳支持治疗,而对照组中年龄较大的患者则接受多西紫杉醇单药化疗。虽然最后研究结果认为CGA与老年非小细胞肺癌患者的预后无关,但CGA可以降低治疗相关毒性反应的发生[31]。在老年相关的干预性研究中,建议加入CGA评估,使不同状态的患者接受不同的治疗方案,包括营养支持治疗等,同时还能降低不良风险的发生几率。

老年食管癌治疗方式的选择

从回顾性研究结果来看,对于175岁以下;2)营养状态较好、无严重的基础疾病和手术禁忌症;3)临床分期为T1b-4N0N+的可手术切除的老年患者,依旧可以选择与年轻人一样的治疗模式。除术前放疗加手术的综合治疗以外,对一部分中晚期病变,经术前同步放化疗后,疗中评估对术前放疗反应较好、肿瘤达到临床完全缓解,可考虑继续放疗,给予根治剂量。法国FFCD9102研究将444例中对术前同步放化疗治疗效果较好的259例食管癌(88%为鳞癌)患者随机分为手术组和继续进行放疗组,两组2年生存率和中位生存期无差异(34% vs 40%P=0.4417.7个月vs 19.3个月)。但手术组局部区域控制率好于放疗组,食管狭窄的发生率也低于放疗组[33]。也就是说,放疗有效的患者继续放疗可能获得与手术同样的生存期,而正常食管功能的保留可能对后期患者的营养状态提供保证,这对于老年患者尤为重要。

考虑到老年患者对同步放化疗的耐受情况,根治性放疗或术前放疗时可考虑单纯放疗,毕竟其肺功能、肝肾储备功能相对较差,尤其是营养状态欠佳以及放疗照射野范围较大的时候。放疗联合双药同步化疗可能带来比较大的副反应。此时,可考虑将双药方案改为单药化疗,如口服制剂替吉奥、希罗达等5FU类似物。另外,章等检测了243例食管鳞癌术后病理的EGFR蛋白表达水平,发现比例高达76%,且EGFR的高表达与预后不良相关[34]。同时,来自一篇Meta分析的结果同样证实食管腺癌的EGFR高表达也是总生存的预后不良因素[35]。因此,很多研究尝试将EGFR单克隆抗体应用于食管癌的治疗中。2012年古巴一个II期随机对照研究,即应用同步放化疗联合尼妥珠单抗(研究组)对比同步放化疗(对照组)在食管癌中的疗效。结果显示,研究组的肿瘤客观缓解率和控制率明显高于对照组(47.8% vs 15.4%; 60.9% vs 26.9%),特别是对于EGFR高表达患者疗效更佳[36]。梁等报道了放疗联合尼妥珠单抗治疗不可手术或拒绝手术的食管鳞癌患者,中位生存期14个月;骨髓抑制为发生率最高的3度及以上不良反应,但也低于10%[37]。因此,笔者认为,鉴于尼妥珠单抗较低的不良反应及尚佳的疗效,对老年患者而言,放疗联合尼妥珠单抗也不失为可选择的治疗方案之一,但还需要开展前瞻性研究证实。

除此以外,鉴于调强放疗技术可以在保证肿瘤区较高放疗剂量的同时尽量降低周围正常组织受量,我们在临床上治疗老年食管癌患者时,应尽可能应用调强放疗技术,以降低放疗副反应的发生率和发生的程度。Lin等分析了放疗技术在2553例65岁以上中老年食管癌患者的影响,发现相比三维适形技术而言,调强放疗技术可降低全因死亡率和心脏并发症发生率[38]

小结

老年患者做任何治疗最重要的前题,是对身体状况的综合评估,包括营养状况、心肺功能以及合并的基础疾病等方面。如有可能,建议全面CGA。营养支持治疗对于老年食管癌患者尤其重要,疗前鼻饲管的置入或胃造瘘手术对营养状态改善及保证治疗完成具有积极作用。对身体状态较好的老年患者,可考虑同年轻患者一样采用较为积极的综合治疗手段,包括术前同步放化疗/新辅助化疗联合手术的治疗方案,但需要全面的评估。对于较高龄(75岁以上)、一般情况稍差或不适宜手术(无论身体原因还是肿瘤原因)的患者,根治性放疗/同步放化疗为首选治疗方案,当然化疗的强度(如双药或静脉用药)也是需要慎重考虑。对于身体较差的患者,局部肿瘤的姑息性放疗配合营养支持治疗,也可以起到延长患者生存,改善生活质量的目的。总之,在老年食管癌的综合治疗中,放疗占有更重要的地位。


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发表于:2019-01-24 16:25

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  • h***s 2019-08-07 23:35:38

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