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遗传性乳腺癌综合征

发表者:曹阿勇 人已读

遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征(HBOC)

尽管BRCA-1BRCA-2基因突变导致乳腺癌和卵巢癌发病风险增加,但这两个基因不完全外显。研究报道携带BRCA-1BRCA-2基因突变者在70岁时发生乳腺癌癌累积风险为45-87%。这种外显性还受到基因突变形式、外源性因素及生活方式等影响。早期研究显示BRCA-1BRCA-2基因突变与绝大部分遗传性乳腺癌相关,但越来越多的研究提示这两个基因只能解释约25%-28%遗传性乳腺癌的发病风险1。当然也不排除不能由目前检测方法所发现BRCA-1/2其他新型突变。BRCA-1突变携带者发生其他恶性肿瘤的风险也相应增加,如卵巢癌和输卵管癌,而BRCA-2突变携带者发生男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、消化道肿瘤及恶性黑色素瘤的风险也有所增加。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科曹阿勇

BRCA-1BRCA-2都具有复杂的基因组结构,BRCA1包含24个外显子,编码由1863个氨基酸构成的蛋白,而BRCA-2包含27个外显子,编码的蛋白更大(3418个氨基酸)。两个基因的第一个外显子均不编码蛋白且第11外显子序列最大2,3BRCA-1BRCA-2作为抑癌基因,其编码蛋白通过DNA损伤信号转导及损伤修复在维持基因组方面发挥重要作用。BRCA-1BRCA-2均参与了RAD51介导的同源重组修复通路(homologous recombination,HR)。一旦发生DNA双链损伤,BRCA1协助RAD51准确定位至DNA损伤处并发生磷酸化,BRCA2通过与RAD51形成复合物在该通路下游发挥作用。细胞若缺乏BRCA1BRCA2,则不能完成由HR介导的精确DNA修复,继而由更容易出错的非同源末端链接修复(non-homologous end-joining,NHEJ)通路进行DNA损伤修复,造成基因组的不稳定。

截至目前,乳腺癌信息中心(Breast Cancer Information CoreBIC)数据库共收入了BRCA1基因1790种基因变异及BRCA2基因2000种基因变异形式4。其中约53%-55%的变异形式仅在单个家庭中被检测。这些突变位点散布于基因的整个编码区域。最常见的致病性突变多为小片段缺失或插入或移码突变,此外在这两个基因中也观察到剪切点突变及大片段基因重排现象5。其他形式的变异如错意突变、沉默突变及基因多态性相对常见,但如何临床解读这些位点的致病潜能仍是一个难题。在BRCA1BRCA2基因中,共约1800个显著的序列变异被认为是临床意义未知位点(unclassified variants,UVs)。为了评估这些罕见突变位点的临床意义,2009年成立了ENIGMA(Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles)组织负责在线收集全球有效数据和资源,以便更好的认识这些未知位点的临床意义6

BRCA1BRCA2基因胚系突变符合经典Knudson’s“二次打击理论中的第一次打击,而第二次失活体系突变通常涉及野生位点的丢失即杂合型丢失(loss of heterozygosityLOH)。LOH存在于绝大数突变携带者的肿瘤组织中7,8。另外一种体系灭活机制则为启动子甲基化导致的表观遗传学沉默,这在散发性乳腺癌中的发生率约为9%-13%。而在non-BRCA1/2遗传性乳腺癌中则高达42%9-11。相反,在BRCA1BRCA2突变携带者体内,BRCA1基因启动子甲基化十分罕见;就BRCA2而言,不论是在散发性乳腺癌还是家族性乳腺癌中几乎都未观察到其启动子甲基化现象12(二)Li-Fraumeni综合征

Li-Fraumeni综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,最早于1969年报道,以首先发现此疾病的两位医师命名。它是一种具有家族聚集性的恶性肿瘤综合征,包括乳腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、脑瘤、白血病和肾上腺皮质恶性肿瘤等。家族聚集性分析证实该病携带者的外显率在30岁和40岁时分别为50%90%Li-Fraumeni综合征中乳腺癌所占比例非常高,研究们还发现抑癌基因p53的突变与该综合征密切相关13,14。有50%70%Li-Fraumeni综合征家族携带有p53基因的突变,而在发病年龄<40岁的乳腺癌病人中,p53基因突变的阳性率为1%

(三)运动失调性毛细血管扩张症

运动失调性毛细血管扩张症是一种常染色体隐形遗传性疾病,该类病人表现为眼皮毛细血管扩张、小脑共济失调、免疫缺陷及白血病、淋巴瘤等疾病的易感性。该病的易感基因为ATM,位于人类染色体11q,该基因在人群中的突变率为1%,该病与乳腺癌同样密切相关15。有研究显示,ATM突变基因杂合体的携带者患乳腺癌的危险性时非携带者的4倍,ATM突变基因杂合体的携带者接受放射线照射后,患乳腺癌的危险性会增加。另有研究显示,ATM杂合体携带者的乳腺癌危险性并没有增加。ATM的临床指导作用仍需进一步研究16

(四)Cowden综合征

Cowden综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,临床表现包括多发性的错构瘤样病变、早发性乳腺癌和甲状腺癌。错构瘤阳病变常见于皮肤、口腔黏膜、乳腺和肠道,包括嘴唇及口腔黏膜的乳头状瘤、四肢的角质疣等。大部分Cowden综合征病人在20岁时出现皮肤病变,且往往没有乳腺癌家族史。75%Cowden综合征女性病人伴有乳腺良性疾病,如导管增生、管内乳头状瘤、乳腺病、纤维腺瘤和囊性纤维性改变。10%Cowden综合征病人伴发有甲状腺癌。PTEN/MMAC1/TEP1基因史Cowden综合征的易感基因,它位于人类染色体10q22-23上,该基因于1997年被成功克隆17

(五)Pentz-Jeghers综合征

Pentz-Jeghers综合征是一种常见染色体显性遗传性疾病,常见病变包括胃肠道的错构瘤样息肉,皮肤黏膜黑色素沉着,常见部位有口腔黏膜、唇、指和趾。部分Pentz-Jeghers综合征病人同时还伴发乳腺癌,平均发病年龄为39岁。位于人类染色体19p13STK11基因与该病的发生密切相关18

(六)Lynch综合征

Lynch综合征表现为一种常染色体显性遗传模式的疾病聚集,家族中主要出现右侧结肠癌,子宫内膜癌,卵巢癌和其他发生于结肠外的癌症(包括肾脏、输尿管、小肠和胰腺等),多个原发性癌症和疾病早发比较多见。究其发病因素主要是源于MMR基因的胚系突变,这类基因在DNA错配修复中发挥作用19MLH1MLH2是最常见的LS的易感基因,占已知的致病性突变的80%90%LS家族中乳腺癌发生风险的问题仍有一定争议。回顾性研究的结果也不尽一致。截止目前,最大样本的研究是来自于446例独立的携带致病性基因突变的结肠癌家系的分析,随访达到10年以上,发现乳腺癌在这些家系中的发病风险显著上升20

(七)Muir-Torre综合征

Muir-Torre综合征是遗传性非息肉病性大肠癌的一种异变体(也称作Lynch综合征Ⅱ型),是一种常染色体显性遗传性疾病,表现为多发性皮脂腺和皮肤肿瘤,包括角化棘皮病和基底细胞癌,同时伴有小肠、大肠、喉、胃、子宫内膜、肾、膀胱、卵巢和乳腺的肿瘤。女性病人绝经后乳腺癌的发病危险度增高。MLH-1MSH-2基因与该病发病有关21

1.Murff HJ,Greevey RA,Syngal S:The comprehensiveness of family cancer history assessments in primary care.Community Genet 10:174–80,2007

2.Smith TM,Lee MK,Szabo CI,et al:Complete genomic sequence and analysis of 117 kb of human DNA containing the gene BRCA1.Genome Res 6:1029-49,1996

3.Wooster R,Bignell G,Lancaster J,et al:Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2.Nature 378:789-92,1995

4.Database TBCIC:Available at http://research.nhgri.nih.gov/projects/bic/.2012

5.Thomassen M,Gerdes AM,Cruger D,et al:Low frequency of large genomic rearrangements of BRCA1 and BRCA2 in western Denmark.Cancer Genet Cytogenet 168:168-71,2006

6.Spearman AD,Sweet K,Zhou XP,et al:Clinically applicable models to characterize BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance.J Clin Oncol 26:5393-400,2008

7.Collins N,McManus R,Wooster R,et al:Consistent loss of the wild type allele in breast cancers from a family linked to the BRCA2 gene on chromosome 13q12-13.Oncogene 10:1673-5,1995

8.Cornelis RS,Neuhausen SL,Johansson O,et al:High allele loss rates at 17q12-q21 in breast and ovarian tumors from BRCAl-linked families.The Breast Cancer Linkage Consortium.Genes Chromosomes Cancer 13:203-10,1995

9.Larsen MJ,Thomassen M,Tan Q,et al:RNA profiling reveals familial aggregation of molecular subtypes in non-BRCA1/2 breast cancer families.BMC Med Genomics 7:9,2014

10.Honrado E,Osorio A,Milne RL,et al:Immunohistochemical classification of non-BRCA1/2 tumors identifies different groups that demonstrate the heterogeneity of BRCAX families.Mod Pathol 20:1298-306,2007

11.Esteller M,Silva JM,Dominguez G,et al:Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors.J Natl Cancer Inst 92:564-9,2000

12.Collins N,Wooster R,Stratton MR:Absence of methylation of CpG dinucleotides within the promoter of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 in normal tissues and in breast and ovarian cancers.Br J Cancer 76:1150-6,1997

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14.Malkin D,Li FP,Strong LC,et al:Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer,sarcomas,and other neoplasms.Science 250:1233-8,1990

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18.Nakanishi C,Yamaguchi T,Iijima T,et al:Germline mutation of the LKB1/STK11 gene with loss of the normal allele in an aggressive breast cancer of Peutz-Jeghers syndrome.Oncology 67:476-9,2004

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20.Hall MJ,Obeid EI,Schwartz SC,et al:Genetic testing for hereditary cancer predisposition:BRCA1/2,Lynch syndrome,and beyond.Gynecol Oncol 140(3):565-74,2016

21.Thiffault I,Hamel N,Pal T,et al:Germline truncating mutations in both MSH2 and BRCA2 in a single kindred.Br J Cancer 90:483-91,2004

作者曹阿勇(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)

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发表于:2017-12-29 16:39

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曹阿勇的咨询范围: 接受过系统的肿瘤外科及整复外科训练,擅长早期乳腺癌的保乳及根治性切除手术(主刀实施相关手术逾3500余例),局部晚期乳腺癌及复杂软组织肿瘤的手术治疗;晚期乳腺癌的多学科综合治疗;乳腺癌术后植入物乳房重建(主刀实施的假体、扩张器植入手术逾400余例)及自体皮瓣乳房重建(主刀实施的背阔肌皮瓣及腹直肌皮瓣手术逾100余例);遗传性乳腺癌的诊断及治疗(遗传咨询及风险评估和预防);乳房的整形修复(巨乳缩小,假体隆乳,乳头重建 ,重建失败后修复)等。 外科技术精湛,经验丰富。承担本中心及国内多个省市级大型医院的乳腺癌根治及乳房重建的示范性手术演示近百次。 更多>>

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