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学术前沿

常文举 医生论:一场持久的战役——转移性结直肠癌的治疗

发表者:常文举 755人已读

一、转移性结直肠癌的现状和思考——初探战场复旦大学附属中山医院普外科常文举

1、发病现状与特点——难以攻克的“碉堡”

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)仍然是人类最常见的恶性肿瘤之一,据统计2010年全球新发病例120万,居恶性肿瘤第三位;而同年死亡60.8万,仍是人类健康的重大威胁[1];初诊时大约20%~25%的新病例为已经伴有转移的Ⅳ期转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC),而那些接受根治性治疗的病人,将有大约三分之一的病例最终会出现疾病转移复发而成为晚期[2],即在所有CRC中大约50%的病人最终属于mCRC;可见mCRC是一个庞大的群体,由于转移复发的程度范围和累及的器官不同,mCRC的预后、治疗目的和手段也表现各异。面对这一威胁人类健康的巨大病魔,人类发起一场全球性攻克mCRC的持久战役。

2、定义与分类——正视对手

2.1结直肠癌肝转移

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官,结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一。结直肠癌肝转移的定义按照国际通用分类方法,同时性肝转移(synchronous liver metastases)是指结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移;而结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移(metachronous liver metastases[3]15%~25%的结直肠癌病人在确诊时即合并肝转移,而另有15%~25%的病人将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移,其中绝大多数(80%~90%)的肝转移灶无法获得根治性切除。结直肠癌肝转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因,肝转移灶未经治疗的病人其中位生存期仅6.9个月,无法切除病人的5年存活率接近0,而肝转移灶能完全切除病人的中位生存期为35个月,5年存活率可达30%~50%[4]。因此,攻克这一坚固“碉堡”是mCRC治疗中的重中之重。

2.2结直肠癌肺转移

结直肠癌的病人中有10%~15%会出现肺转移,肺是仅次于肝脏的结直肠癌最容易转移的器官。其中同时性肺转移发生率为11.0%,异时性肺转移5年累积发生率为5.8% [5]。如未治疗的肺转移病人中位生存期<10个月,5年生存率<5% [6],而给予结直肠癌肺转移病人规范治疗,生存率可以大幅提高,其中选择性行手术治疗的结直肠癌肺转移病人5年生存率可达41.4%~56% [7]

2.3结直肠癌其他部位转移

结直肠癌骨转移总的发生率约为6%~10.4%,常合并其他部位转移,以骨为唯一远处转移灶的情况极少,仅占1.6%[8]Roth[9]回顾性分析252例结直肠癌病人的临床资料,约5.5%的病人在首诊时即伴骨转移。近年来,随着mCRC病人中位生存时间的延长骨转移相关事件的风险增加。骨相关事件包括病理性骨折、脊髓压迫、骨病灶放疗或手术、因疼痛引起的治疗方案改变以及恶性高钙血症,一旦发生将影响病人的生存时间和生活质量[10]。另外,结直肠癌可能会累及脑、肾上腺、左锁骨上淋巴结等部位,单独发生事件较少,常合并肝肺等多发转移。

2.4结直肠癌多发脏器转移

结直肠癌远处转移的首发部位为肝和肺,骨和其他部位转移较少见,但是在肝或肺转移出现的同期或不久常出现多脏器的远处转移,这种情况较为普遍,被称为结直肠癌多发脏器转移。

3、治疗现状和思考——剖析迷局

尽管早在1940年人类就成功进行历史上第一例结肠癌转移瘤的切除术,但事实上,多数mCRC病人在就诊时就已丧失手术机会,治疗手段一直没有突破,直到90年代中后期,转移瘤切除理念和技术的更新以及新型化疗药物的开发,这一领域才取得巨大进展。转移瘤外科切除理念及技术的更新,主要体现在转移瘤切除的进步上。证据表明转移瘤能否切除是mCRC病人能否获得长期生存的最重要因素。不论转移瘤数目如何,初始是否可以切除,只要能获得完全切除(R0切除),病人就有长期生存可能,甚至治愈的机会。在mCRC治疗领域取得的另一重要进展是内科化疗,随着新的低毒、高效的化疗药物(奥沙利铂、伊立替康和口服氟尿嘧啶类)和抗表皮生长因子(西妥昔单抗和帕尼单抗)、抗血管内皮生长因子(贝伐单抗)等分子靶向药物的应用,不可切除mCRC病人的生存已明显改善。由此带来的革新主要体现在两点:第一,mCRC病人整体生存情况得到改善,生存期明显延长;第二,部分病人通过全身化疗,获得再次手术切除的机会,更进一步改善生存,甚至获得治愈的机会。

目前,mCRC的整体治疗效果,从最初最佳支持治疗时的中位总生存期(over survival, OS5~6个月左右,至氟尿嘧啶类单药化疗,中位OS延长至11~12个月[11];在引入伊立替康和奥沙利铂的联合化疗后,OS进一步延长到16~18个月,如果再联合分子靶向药物治疗,则可达20~24个月,对部分高选择的病人,OS甚至超过30个月[12]

由此可见,mCRC是一大类预后不同、治疗方法及效果各异的群体,但现行的TNM分期系统无法满足将其科学分期的目的;急需制定新分期系统,“可切除性”的判断和治疗意向性信息的提供是新分期的核心内容;目前倾向于按照“可切除性”分为可切除、潜在可切除和始终不可切除三个亚组,可以区分不同的预后群体,还可“分而治之”,实施基于新分期的个体化治疗。因此,我国于2008年和2010年也先后制订《结直肠癌诊疗规范》和《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》,以指导我国mCRC的诊断与治疗。

二、转移性结直肠癌的治疗新策略与新目标——向“碉堡”发起新攻击

1、积极推广多学科团队诊疗模式——众志成城

多学科综合治疗团队(multidisciplinary team,MDT)是诊治mCRC的有效手段,已成为改善结直肠癌预后的关键因素之一。因此,多个指南均建议所有mCRC病人应进入MDT 治疗模式。结直肠癌的MDT 以病人为中心,成员应包括胃肠外科、肝外科、胸外科、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其他相关专业的医生。通过多学科合作提供适当的平台,集中多个学科专家的知识与经验,获得最佳的治疗性价比。尽管目前有关MDT的报道较少,但其重要作用已经显现:(1)更精确的疾病分期;(2)较少的治疗混乱和延误;(3)更个性化的评估体系;(4)更好的治疗衔接;(5)提高生活质量;(6)最佳的临床和生存获益[13]MDT通过对结直肠癌肝转移病人进行全面评估,针对不同的治疗目标,给予病人最合理的检查和最恰当的综合治疗方案(图1-3)。复旦大学附属中山医院是国内最早开展CLM早期诊断和综合治疗的医院之一,早在2005年便在国内率先设立结直肠癌的MDT门诊,并创办结直肠癌MDT全国培训班,至20143已开展30余期,学员超过600人。目前每年完成结直肠癌手术病例近1500 例,其中CLMs患者150 例以上,已建立超过2000例具有完整随访资料的CLM患者资料和组织标本库。经MDT诊疗的患者,12.7%获得了转移灶由初始不可切除转化为可根治性切除;46%的患者“带瘤生存”,病期稳定[14]。以上工作推动了我国转移性结直肠癌规范化治疗的进程。

2、推崇分类治疗与个体化治疗——分而治之

自美国结直肠癌肿瘤临床实践指南(NCCN2008 版)明确指出,mCRC病人必须经过MDT 模式讨论后,在2012年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)提出对mCRC病人分类治疗的策略[15],我国也随机更新《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南,2013版》[16,17]。该指南中推荐在MDT诊疗模式下,根据病人的可切除性将病人分为4分类,逐步实现“分而治之”的治疗目标。

2.1 分组治疗

1)组病人其转移灶完全可以R0 切除,这类病人的治疗目的就是使其获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助或(和)辅助治疗,以降低手术后复发的风险。(2)组病人其转移灶无法切除,但经过一定的治疗有望转为可以R0 切除,且病人全身情况能够接受转移灶的切除手术和高强度的治疗。这类病人的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残余脏器体积,应采用最积极的综合治疗。(3)组病人其转移灶可能始终无法切除,同时又快速进展(或有快速进展的风险)和(或)伴有相关症状,但全身情况允许接受较高强度的治疗。这类病人的治疗目的是尽快缩小瘤体或至少控制疾病进展,应该采用较为积极的联合治疗。(4)组病人其转移灶可能始终无法切除,并无症状或快速进展风险,或伴有严重合并疾病无法进行高强度的治疗。其治疗目的是阻止疾病的进一步进展,应予维持治疗,制定低强度、低毒性的治疗方案。

2.2 个体化治疗(personalized treatment

随着基因与分子分型的深入研究,在分类治疗的基础上,MDT模式下的个体化治疗深入人心。通过基因表型的检测达到指导用药、预测疗效及化疗副反应等目的[18]。以结直肠癌肝转移的相关基因为例,KRAS检测推荐在所有结直肠癌肝转移的病人中进行KRAS基因第外显子1213 密码子的检测,指导靶向药物西妥昔单抗的应用。BRAF基因检测建议在KRAS 基因野生型的结直肠癌肝转移病人中进行检测,作为预后的预测指标。GT1A1 是伊立替康的药物代谢酶,其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1 病人接受伊立替康化疗,可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。

此外,其他肝外转移灶的治疗策略也应该借鉴这种分类治疗模式,逐步实现“分而治之”的个体化治疗目标。

3、辩证看待转化性治疗和姑息性治疗——掌握分寸

转化性化疗(conversion chemotherapy)指用于初始不可切除、治疗后变为可切除者的术前化疗;使得转移灶从不可切除转化为可切除,增加可切除性。姑息性化疗(palliative chemotherapy)是用于晚期不可切除者的全身化疗,目的是延长生存、改善生活质量。转化性化疗可以是姑息性化疗的一部分,但应尽量把两者区别开来,这取决于对潜在可切除者“可转化性”的判断,目前的新分类系统也尚未能回答这一问题,如何甄别那些能从治疗中获益的人群仍是难题。如果判断疾病具有潜在转化可能,此时转化性化疗的目标是争取转化而达到切除目的,化疗药物和方案的选择以高反应率为原则,哪怕面临较大毒性,例如三药联合的FOLFOXIRI方案;而对肯定没有转化可能的广泛晚期病人,姑息性化疗不必追求高反应率,而应以耐受性、生活质量和总生存为主要目的,药物和方案选择尽量避免毒性过大,可以单药或序贯应用单药/两药联合,一般不采用三药联合。

三、初始可切除mCRC转移灶的治疗策略——用好外科医生的手术刀

1.术前的新辅助治疗

1.1新辅助治疗的利与弊

对初始可切除的mCRC病人可考虑进行新辅助治疗(new adjuvant chemotherapy),主要基于以下几方面原因[19]:(1)新辅助化疗提供“窗口期”,观察有无新的无法切除的转移灶出现,减少没有必要的手术;(2)新辅助治疗可提高R0 手术的机会,增加术后残余肝脏的体积;(3)新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据,指导术后化疗方案的选择;(4)新辅助化疗的疗效,可作为病人预后评估的一个指标;(5)新辅助化疗结合辅助化疗,可能改善接受治愈性手术病人的预后。然而,新辅助治疗也有一定的弊端:(1)化疗可能会造成肝脏损伤,如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变,与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等,这些损害均可能增加肝切除术后的并发症。(2)影像学检查消失的转移灶仍应切除,但术者无法在术中给予肝转移灶精确定位。(3)转移灶进展致使无法切除。由此可见,新辅助治疗是把双刃剑,如何选择恰当的病人“分而治之”仍是目前争论的焦点问题。

1.2新辅助治疗的适应症

结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗,在原发灶无出血、梗阻或穿孔时可考虑应用新辅助治疗。如全身化疗,方案包括FOLFOXFOLFIRICapeOX[16,17]。也可联合分子靶向治疗,但其效果仍有争议,且贝伐单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题,故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐单抗后6~8 周;而西妥昔单抗的治疗只在KRAS基因野生型的病人中应用[20]。如果病人不适宜用靶向药物,或不能负担靶向药物治疗,若一般情况好,可以选择FOLFOXIRI 三药联合化疗,但不良反应较大,应在内科医生严密观察下使用[21]。同时,也可以考虑联合肝动脉灌注化疗,对于中低位直肠癌病人可选择放疗联合化疗方案。为减少化疗对肝脏手术的不利影响,新辅助化疗原则上不超过6个周期,一般建议2~3个月内完成并进行手术。

2、手术治疗

2.1回顾历史

20年来在mCRC治疗领域取得的重要进展之一就是转移瘤外科切除理念及技术的更新,主要体现在肝肺转移瘤切除的进步上。越来越多的证据表明、并在业界形成共识,转移瘤能否切除是mCRC病人能否获得长期生存的最重要因素。自1940年首次报道直肠癌肝转移瘤切除术后,类似的报道越来越多,来自纽约MSKCCFONG报道1001CRC肝转移接受肝切除术后其中位OS长达43月,5年和10年生存率分别为37%22%[22]。即使是那些初始不可切除的mCRC病人,一旦通过化疗变为可切除,仍然可以获得长期生存的机会,在Adam[23]的报道中15,初始不可切除的CRC肝转移,全身化疗后转为可切除者,肝切除后其5OS可达30%10OS则有15%。由此可见,不论转移瘤数目如何,也不论初始是否可以切除,只要最终能获得完全切除(R0切除),病人就有长期生存的可能,甚至有治愈的机会。目前,结直肠癌肝转移病人年总生存率从30% 提高到60%。这是因为在临床实践中不仅强调多学科专家组诊疗模式对改善病人生存率和提高生活质量具有重要作用,而且学者们也一致认同外科手术是mCRC病人得以治愈的最重要方法。简言之,mCRC手术理念发生根本性变化。2.2手术适应证逐步放宽结直肠癌转移癌手术切除标准,虽尚未出台广泛接受的金标准,实际上手术适应证正在扩大。手术的重点是强调切除转移癌的同时,更重视保留足够的功能组织,病理根治(R0)切除原则广为接受。因肝转移为例,不再坚持过去那种以转移癌大小、位置、数目、是否两叶病灶和出现肝外转移作为是否可切除的判断标准[17]。现在可切除的定义包括R0 切除,同时至少保留血液供应和回流正常、胆管不受损伤的两个相邻肝段。预留肝保留相当于30%正常肝和30%~40%病肝(肝硬化肝脏和化疗损伤严重肝脏)。预留肝脏体积术前可经CTMRI 检查进行预测。此外,对肝外转移灶的手术切除标准目前尚无共识,可借鉴肝转移的标准,同样强调,在R0 切除和手术安全的基础上,保持灵活性和个体化的手术治疗是关键。已经认识到结直肠肝转移切除方式,不论解剖性切除或非解剖性切除,只要切缘阴性就可接受,对预后无明显差异。手术方式选择应考虑尽可能多地保留正常组织。非解剖性切除具有失血少、住院时间短的优点[23]复旦大学附属中山医院在国内最早开展肝转移灶切除的基础上,打破既往手术限制,扩大手术适应症。患者经术前充分评估后,正常肝脏异时性肝转移切除后的残肝维持在30%以上或同时性肝转移术后残肝维持在50%以上即可以行手术切除。由此,一大批原先失去手术机会的病人,重获新生。2000年至2010年共实施结直肠癌肝转移灶切除530例,切除率从19.2%提高到35.1%,术后5年生存率达47%2.3腹腔镜及机器人开启转移灶的微创治疗腹腔镜对于结直肠癌转移病人具有双重意义——诊断和治疗。诊断性腹腔镜通常只用于高度疑诊隐匿转移病灶的病人。影像学提示存在小转移癌和异时性多发肝转移怀疑有肝外转移病变的病人,评估手术可切除性,选择治疗方法的情况。结直肠癌肝转移治疗指南指出:对于原发结直肠癌为高危(T4C2)的病人,应进行更为仔细的术前准备,包括PET和腹腔镜检查。随着18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET/CT)敏感性的增加和术中超声的应用,诊断性腹腔镜在结直肠癌转移诊疗过程中的作用将有待进一步评价[23]。治疗性腹腔镜是指经腹腔镜进行转移癌的治疗,包括经腹腔镜肝切除、腹腔镜肺切除、

经腹腔镜射频治疗等[25]。在微创外科发展的今天,一些医疗中心已成功开展机器人联合腹腔镜治疗mCRC复旦大学附属中山医院是国内最早开展微创机器人结直肠癌手术的单位

之一,许剑民教授已完成机器人结直肠癌手术近300例,病例数居全国第2位;在国际上率先开创微创联合手术,针对CLM病例,在利用机器人切除原发灶同时,行腹腔镜下肝转移灶切除。此外,已完成机器人联合胸腔镜下的直肠癌及肺转移灶的同期切除术,也开始尝试单纯机器人辅助实施直肠癌及肝肺转移灶的同期切除,并取得初步的经验。mCRC治疗性腹腔镜的应用,应严格选择病人,由有经验的医生进行操作,因具有创伤小,恢复快的优势,未来发展前景值得期待。

2.4手术治疗中的几个争论问题

2.41转移灶与原发灶手术治疗中选择同期切除还是分期切除?

结直肠癌确诊同时发现的转移癌,因涉及结肠和受转移脏器两个部位癌灶,治疗困难,缺乏较大宗病例的临床研究,故治疗策略尚存争议。传统方法是先切除结直肠原发癌12~16 周后,再分期切除转移癌(图2)。最近越来越多的研究报道结直肠癌转移同期切除与分期切除转移灶的外科并发症发生率和治疗效果并无明显差异,同期切除转移灶是安全可行的(图1-3[26,27]。结直肠原发癌与转移癌同期小部分受累脏器切除与分期切除病人的死亡率接近,与同期切除的并发症发生率无明显差异。随着对转移癌同期切除经验的积累,一些学者逐渐证明部分结直肠癌转移病人并非为同期受累脏器大部分切除手术禁忌人群,因此结直肠癌转移癌同期切除手术的适应证也谨慎扩大[28]

2.42多次与初次转移灶切除总生存期相当?近来有资料提示对于肝切除术后仅限于肝脏的复发瘤,二次手术切除仍然可以安全的实施。但是,回顾性分析显示,随后的每次有根治意向的手术,其年生存率是下降的,而且,手术时存在肝外病灶是预后不良的独立预测因素[29]。近期一项回顾性研究入组43例接受反复肝转移瘤切除术的病人,结果显示OS 与无疾病进展生存期(PFS)分别为73%22%[30]。专家组的共识是肝或肺转移瘤的再次手术切除可以在严格筛选的病人中施行[31]。多次肝切除的围手术期死亡率和并发症发生率分别约为6% 30%。研究表明,多次肝转移癌切除病人的总生存期和初次切除相当。与初次肝切除相比,所不同的是多次肝切除的手术难度会逐渐增加,笔者进行同一病人的4次肝切除手术,随肝切除次数的增加,分离粘连、游离肝脏的时间逐次明显增加。

2.43门静脉栓塞术增加肝转移灶根治切除机会?

门静脉栓塞术(portal vein embolization)是通过经皮或外科手术,阻断门静脉血流,使同侧(栓塞侧)肝叶及转移癌萎缩,对侧(未栓塞侧)肝叶代偿性增大,增加结直肠癌肝转移根治性切除的机会。主要适用于初诊时肝右叶多发(巨大)肝转移,左叶无转移或<3个转移灶、最大转移灶直径<3 cm的病人[32]。最常用的栓塞剂是明胶海绵和碘油。栓塞3~9周后对侧肝达到最大代偿增大,肝组织约增加全肝的15%。对侧正常肝代偿增大的同时,由于肿瘤生长因子和肝再生相关的血管生长因子增加。转移灶也会增加,因此采取该方法时,左叶应做病灶局部切除或对病灶射频消融。对侧正常肝增大的同时肝功能增强,减少肝切除术后肝衰竭的发生率。2.5外科切除联合局部消融提供治疗新选择局部消融方法包括冷冻治疗、射频、热消融、激光、微波和超声消融,主要目的是消灭转移灶和周边1 cm 的肝组织,以射频消融技术在mCRC病人的应用最广泛[33]。开放手术或腹腔镜下射频消融(radiofrequency ablationRFA)与外科手术联合应用,是对外科手术的补充,两者联合达到R0 切除。外科手术时射频消融具有直观、定位准确、更安全的优点[34,35]。对于肝转移,两者联合应用通常包括如下几种情况:因两叶多发转移灶时而不适合两叶同时肝切除者,可行一叶肝切除,另一叶射频消融;肝切除后切缘阳性者,可采用局部射频消融消除残留的癌细胞;肝转移灶恰好位于或超过最大可切除平面者,可先行射频消融治疗,然后经射频后病灶转移行肝切除,即行射频后转移灶的肝切除术。该方法自2002年首次报道后,更新的资料显示中位随访20个月,消融部位无肿瘤复发,年总生存率为95%[33]。由此可见,RFA是有效的局部治疗手段。但是RFA术后病人肿瘤复发率及长期存活率方面仍不如手术切除,因此,对于可以手术切除的mCRC病人,RFA不能代替手术;对于因肿瘤多发无法切除的病人,若手术联合射频治疗可以有效处理所有病灶时,手术切除联合RFA是合理的选择;对肝转移瘤可以切除,但机体状况无法耐受手术的病人,RFA是手术切除较好的替代方法。

3、术后的辅助治疗:

辅助化疗(adjuvant chemotherapy):指外科切除术后进行的全身化疗,一般指R0切除之后。转移灶切除术后的辅助治疗建议转移灶完全切除的病人接受术后辅助化疗,特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的病人,推荐时间为个月,已完成术前化疗病人术后的辅助化疗时间可适当缩短。辅助化疗的药物和持续时间目前尚有争议,应继续临床研究探讨[17]

四、初始不可切除mCRC转移灶的综合治疗——“重磅炸药”,各显神威

转移性结直肠癌的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对转移病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等,治疗方案的选择应基于对病人治疗前的精确评估。对于转移灶始终无法根治性切除的病人,综合治疗也可明显延长中位生存期,控制疾病快速进展,明显改善生存质量。因此,积极的综合治疗对于不可切除结直肠癌肝转移病人的意义重大。

1、治疗策略的新变化

1.1潜在可切除性转移灶的转化治疗策略

将不可切除的转移瘤转化为可手术切除是转化性化疗的目的所在,Meta分析的结果表明切除率与化疗的有效率成正相关,即有效率越高,切除率越高[36]。因此,对于初始不可手术切除的结直肠癌转移病人,应当细致评估转移灶的“可切除性”,若为“潜在可切除”原则上应给予高剂量最有效的方案。目前存在的问题是尚不明确哪个化疗方案是最有效的。

如选择单纯化疗,虽然三药联合方案较两药方案可能有更高的有效率和切除率,但由于毒性大,目前不作为首选推荐,只适合于一般状况良好、治疗意愿强烈的年轻病人。而化疗基础上联合靶向药物较单纯化疗能进一步提高切除率,无论是西妥昔单抗还是贝伐单抗联合化疗对结直肠癌肝转移均有较高的有效率和切除率,因此,是值得选择的方案。与可切除结直肠癌的术前新辅助化疗不同的是,不可切除mCRC的化疗周期数取决于何时转化为可手术切除。转化性化疗的中位周期数一般为6~10个,显著高于可手术切除mCRC的术前新辅助化疗(见图1-3)。原则上,化疗过程中一旦已转化为可手术切除,应尽快手术,以避免小病灶的临床完全缓解和过多的化疗带来脏器损伤而增加术后并发症[37]。如果转移灶仍不能切除,则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶,术后继续对肝转移灶进行综合治疗。这需要多学科综合治疗团队的密切合作和及时沟通。

1.2始终不可切除性转移灶的维持治疗策略

转移性结直肠癌确诊时大多数属于不可切除。然而,对那些转移瘤仅局限于肝脏的病人,而且是因为累及重要结构而不可切除者,越来越多医生使用术前化疗来缩小转移瘤体积以便将其转化为可切除。而当肝脏或肺转移瘤数目太多时,单纯依赖良好的化疗疗效是不太可能让这类病人获得R0 切除的,因为要单靠化疗完全根除一个转移瘤播散结节的几率是很低的,因此,该类转移瘤不可切除的病人应该被视为不适合接受转化性化疗,而应接受维持治疗[38]。目的是延长病人生存、改善生活质量。

2、治疗措施

2.1化疗(chemotherapy

开始治疗时必须考虑病人的分类、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性。治疗的选择主要取决于治疗目标、既往治疗的类型和时限以及治疗方案构成中各种药物不同的毒副作用谱。治疗开始时即该考虑的原则包括在病人有效、稳定或出现肿瘤进展情况下可能出现的计划外更改治疗策略,以及针对出现某种特定毒副作用的治疗调整的计划。

2.11全身化疗(systemic chemotherapy

对于潜在可切除mCRC病人,首选的全身化疗方案是5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康。如果病情进展可以考虑互为二线,且可考虑与分子靶向药物的联合。对于始终不可切除mCRC病人,一般建议以5-FU/LV 或卡培他滨单药开始的序贯治疗,在治疗过程中的某个时刻(如病情进展)再联合奥沙利铂或伊立替康,可能对延长生存有益。本类病人也可以在如下情况下选择观察等待:低肿瘤负荷,但仍不适宜手术切除;疾病进展缓慢,无症状;病人充分知情同意[16,17]

2.12区域灌注化疗regional chemotherapy

肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion, HAI)是区域灌注化疗最常用的方式。与全身化疗相比,HAI治疗时转移灶局部的药物浓度远高于全身性静脉化疗,注入栓塞剂则进一步起到栓塞肿瘤血管、缓慢释放化疗药物的作用,有利于提高局部疗效。一项随机临床研究中,肝转移瘤切除后的病人,使用经肝动脉灌注去氧氟尿苷和地塞米松,同时联合静脉5-FU(±LV)全身化疗的病人其年肝脏无瘤生存率要优于单纯化疗组[39,40],对mCRC病人远期生存的影响仍有待明确。HAI治疗的局限性包括潜在的胆道毒性[39]和需要专业技术人员。建议HAI这项技术在内、外科处理方面都很有经验的中心进行。此外,我们的研究表明[41],术前肝动脉灌注化疗具有预防Ⅲ期结直肠癌患者CLM发生的作用。术前7天采用“奥沙利铂+氟脲脱氧核苷(FUDR)+丝裂霉素(MMC)”方案治疗,对肿瘤区域动脉和肝动脉进行序贯化疗,在不增加并发症前提下,有效降低55%的术后肝转移风险。复旦大学附属中山医院至今,该方案共计为近千例结直肠癌患者行术前介入化疗,患者术后5年生存率由57%提高至81%

2.2靶向治疗

分子靶向治疗在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加入分子靶向药物,其有效性已得到广泛的证实,目前认为化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高转移灶切除率的最有前景的治疗方法,在我国批准上市用于mCRC治疗的分子靶向药物是西妥昔单抗和贝伐单抗。

2.21西妥昔单抗

西妥昔单抗为EGFR的抗体,现有的研究已显示西妥昔单抗单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果,其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率。有Ⅲ期临床研究证实,在化疗基础上联合使用西妥昔单抗可以使结直肠癌肝转移灶的反应率提高1倍以上,并明显提高无残留病灶切除率。但是,西妥昔单抗的治疗效果与肿瘤组织的KRAS基因的状态密切相关,仅推荐对KRAS基因野生型病人应用西妥昔单抗治疗(图1-2[42]复旦大学附属中山医院许剑民教授的研究团队,采用标准化疗联合西妥昔单抗明显提高了肝转移灶转化切除率并延长长期生存,是全球第一个联合化疗和西妥昔单抗提高不可切除结直肠癌肝转移随机前瞻性的研究。针对最初不可切除的肝转移患者,该项前瞻性随机对照临床研究人群包括138位患者,其中70位被随机分配到标准化疗联合西妥昔单抗组,68位分配到标准化疗组。使用标准化疗联合西妥昔单抗后,肝转移灶的R0切除率明显优于单纯化疗组。客观反应率、3年总体生存率、中位总体生存时间和中位无进展生存时间,也显著优于单纯化疗组的患者。此项研究结果表明在中国人群中,标准化疗联合西妥昔单抗可有效地降低肿瘤负荷,增加转化性治疗后肝转移灶的手术切除机会,改善患者生存和生活质量[12]。其中图1-3展示了临床实践中,患者在接受化疗联合靶向治疗后成功实现转化治疗的经典案例。目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOXFOLFIRI,不建议其与CapeOX 5-FU推注方案联用[43,44]。如果在一线治疗时已使用西妥昔单抗,在病情进展后也不建议继续使用。

2.22贝伐单抗

贝伐单抗为VEGF的抗体。多项临床研究的结果表明,贝伐单抗加5-FU/LV作为不可切除的结直肠肝转移一线治疗有良好的效果。近期的结果还显示贝伐单抗联合奥沙利铂或伊立替康也在一定程度上提高中位生存期、局部缓解率和切除率[45,46]。同样,贝伐单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到证实。贝伐单抗易引起出血和伤口延迟愈合,所以如在其治疗后需进行手术,建议手术时机选择在最后一次贝伐单抗使用后的6~8周(图3[47]。尽管分子靶向药物的治疗效果可喜,但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。

2.3 其他治疗

对于无法手术切除的肝肺转移灶,若全身化疗、区域动脉灌注化疗或分子靶向治疗无效,可考虑消融治疗或放射治疗,但不作常规推荐。消融治疗常用有射频消融、微波消融及冷冻消融等,治疗效果均有待进一步评价。由于放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量,常规放射治疗在大的或多发性转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。可以显著地减轻由于转移灶侵犯而引起的疼痛,但尚没有依据表明能延长生存期。

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发表于:2017-11-21 10:38

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