控制结直肠癌关键在预防

散发性结直肠癌发生的途径大致分为腺瘤一腺癌途径(含锯齿状腺瘤引起的锯齿状途径)、炎一癌途径、De Novo途径3种，结直肠癌的主要癌前疾病是结直肠腺瘤(colorectal adenoma，CRA，占全部结直肠癌癌前疾病的85％甚至更高)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)等IBD。多数结直肠癌确诊时已届中晚期，疗效不佳，故结直肠癌的早期发现和及早预防至关重要。结直肠癌的预防手段如下：

一、改善生活习惯和调整饮食结构

1．戒烟：前瞻性研究发现，长期(≥15年)吸烟者结直肠癌的患病风险明显增加。中国香港学者发现吸烟提高结直肠癌的患病风险且呈剂量关联。无论是亚太地区还是我国结直肠肿瘤筛查的共识意见，均将长期吸烟者列为高危人群。

2．体育锻炼：肥胖是结直肠癌发生的高危因素嘲，而体育锻炼则可控制体质量；另外，体育锻炼亦使肠蠕动活跃，有助于缩短粪便通过肠道的时间，减少肠黏膜和粪便中致癌物的接触时间。

3．避免滥用药物和关注手术史：国内共识意见认为有慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史患者均为结直肠肿瘤的高危人群。因此临床上进行手术处理时，要考虑到这些可能性。关于某些刺激性泻药与肠黏膜黑变病及结直肠肿瘤的关系，目前尚缺乏循证医学证据。

4．饮食调节：红肉及其制品在结直肠癌发病中的作用已被确认。每增加100 g／d的红肉摄入将增加29％的结直肠癌发生风险，而每增加50 g／d的肉制品摄入将提升21％的患病概率，其中男性的相关性尤其显著。因此，世界癌症研究基金会(WorldCancer Research Fund；WCRF)—美国癌症研究院(American Institute for Cancer Research，AICR)建议每周红肉的食用量不应超过500 g，同时避免食用腌制及熏制的肉类。

每天食用10 g膳食纤维将降低10％的结直肠癌发生率。欧洲一项大型流行病学研究表明，膳食纤维的摄入与结直肠癌的发病呈负相关，且与膳食纤维的来源无关。较多的前瞻性临床试验发现高纤维食物有预防作用。进展性CRA患者膳食纤维摄入减少，其粪便内各种短链脂肪酸(包括丁酸盐)含量下降。经对膳食纤维的预防作用进行Meta分析，也证实了其临床预防价值。

一些观察性研究表明，过量饮酒将明显提高结直肠癌的发病率，且在男性中相关性更强。牛奶摄入与结直肠癌发生率有非线性的负相关，并且在摄入量最高组，其保护作用最为明显。低钙摄入者及结直肠癌高危人群，应通过食用饱和脂肪酸含量低的奶制品，如低脂牛奶、奶酪或酸奶，以增加钙摄入。

上述饮食成分研究对象多是单一的，可能被诸多因素影响，仍需要大样本人群进行研究才能得出更加可靠的结果。

二、筛查

筛查的重要性毋庸置疑，即便是单次的乙状结肠镜筛查，亦具有降低结直肠癌发生的作用。其内容包括问卷调查、粪便潜血试验、乙状结肠镜或全结肠镜、肠道CT重建造影等。筛查的第1步是发现和确定结直肠癌的高危人群。高危人群包括：①年龄>50岁。②以下疾病患者及其一级亲属，腺瘤性息肉综合征、家族性腺瘤性息肉病、错构性息肉综合征、Peutz-Jeghers综合征、Juvenile腺瘤性息肉病(综合征)、遗传性非息肉病性结直肠癌、结直肠癌、IBD尤其是UC或慢性肉芽肿性结肠炎。③有以下医疗史者，如结直肠癌史、CRA史、骨盆放射治疗、非肿瘤的手术治疗(胆囊切除术和输尿管乙状结肠吻合术)。④免疫法粪便潜血阳性或慢性腹泻、经常黏液性血便或慢性便秘者。此外，应当注意血吸虫病流行区也是结直肠癌高发区。

通过问卷调查和粪便潜血试验等筛选出高危人群，继而行结肠镜检查，有望发现CRA(息肉样或平坦样)或锯齿状腺瘤或IBD病灶。UC患病后第1个10年的年癌变率约为2‰，第2个10年则为12 o；10年的累计癌变率为2％，20年为8％，而30年甚至高达18％。为此，美国消化协会和内镜学会等组成的多学科结直肠癌工作组制订了“早期检出结直肠癌和腺瘤性息肉的筛查与监测指南(2008年)”。

结肠镜可看到全部结直肠的黏膜并摘除息肉。但结肠镜并非无缺陷的“金标准”，即便是最大径>10 mlTl的CRA，其漏检率亦可达6％—12％，而癌的漏诊率约5％。漏诊的原因包括技术问题，如肠道准备不完善、检查不全面、退镜速度太快或息肉隐藏在褶皱中等。借助特殊技术来辨别，如色素内镜(chromoendosocpy)及放大结直肠镜等可提高检出率。结直肠镜退镜时间>6 min可显著提高CRA的检出率。

三、内镜下摘除CRA

大多数指南建议>50岁的一般人群应进行结直肠癌和CRA的筛查，并以包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)或电凝圈套等手段切除病变。在全面肠镜筛查并切除最大径>5 mm的CRA患者中，与对照人群相比，结直肠癌的发病率减少76％—90％。但是，问题是内镜下切除后CRA的4年再发率高达46．7％，甚至11．2％发展为进展性CRA，0．6％演变为结直肠癌。某些CRA摘除后3年的再发率高达40％—50％。因此，对CRA的初发或摘除后再发，要进行化学预防。摘除后的随访与监测，是各种指南或共识意见的重点。东西方国家的随访间期明显不同，但均要求根据CRA的最大径、数量、绒毛状结构和上皮内瘤变程度等情况进行调整。

四、化学预防

1．阿司匹林等NSAID和环氧合酶2抑制剂：观察性研究发现，规律服用阿司匹林可降低结直肠肿瘤的发生危险，包括腺瘤再发率降低21％，使进展期CRA复发率降低37％。但学者们认为服用阿司匹林预防结直肠癌至少持续6年，而且每周14片(325 rag／片)以上者效果较佳。因此，也须认真考虑长期服用该剂量的潜在危害，以及审慎考虑其不良反应和费用一疗效比。新近研究认为预防结直肠癌的效果受近MyC基因的SNPrs6983267影响。环氧合酶2抑制剂塞来昔布(celecoxib)已被美国FDA批准用于预防家族性腺瘤样息肉病，25 mg／d罗非昔布(rofecoxib)也可减少家族性腺瘤性息肉病。但两者尤其是后者具有明显的心血管毒性，对于一般危险度的人群来说，其并非合适的预防方法。

2．关于叶酸预防结直肠癌：人群的流行病学调查，饮食中低叶酸有促进结直肠癌发生的作用。增生性息肉患者和女性进展型CRA患者的发生率与结肠黏膜活组织检查中叶酸浓度呈负相关。对于叶酸在结直肠癌发生和预防中的作用出现争议，有学者对叶酸预防人结直肠癌提出了质疑。笔者认为叶酸适用于预防CRA的初次发生，而对于CRA摘除后再发的预防，则以基础叶酸水平较低者应用较妥。即CRA的形成和癌的形成是在不同时间点的，可能需要不同的化学预防剂，干预随访时间和剂量的确定最为重要

3．钙和维生素D对结直肠癌预防的临床作用：临床试验证明补充钙剂可减少CRA的再发。维生素D的摄入与结直肠癌发生危险呈负相关，且血中25羟维生素D水平与结直肠癌发生的危险性呈负相关。该预防作用的发挥与抑制Wnt一8一catenin通路有关。

4．其他：有Meta分析认为维生素A／C／E的摄入与CRA的发生无关[26|。目前正在进行姜黄素(curcumin)和白藜芦醇(resveratr01)预防结直肠癌的临床试验[27|，但尚未有结果。

肠道微生态和肠道免疫决定着肠道稳态，也在某种程度上代表结直肠的环境因素，影响着结直肠癌的发生、发展。肠道菌群失调、胆汁酸代谢异常与结直肠癌发生、发展以及治疗等有着密切关系。目前发现与结直肠癌发生相关的可能病原菌主要包括具核梭杆菌、致病性大肠埃希菌、脆弱拟杆菌等，故有学者提出可通过调节肠道菌群而影响和预防结直肠肿瘤发生、发展。如果能阐明肠道不同菌群通过胆汁酸代谢的致瘤作用及制剂，将有利于针对不同菌群研究益生菌，提供微生态制剂，对于阐明结直肠癌的发病机制和预防将起到重大作用。

总而言之，预防其发生是有效管理和控制结直肠癌的关键。尽管目前可通过改善生活习惯、调节饮食结构、筛查、内镜下CRA摘除和定期随访及化学药物治疗来降低结直肠癌的发生率，但是实际上并非都奏效。临床实际工作正期待着临床医师们发现和确定更适合于平均危险度和高危人群的不同预防策略。