常玉英大夫的个人网站 changyuying2008.haodf.com

本站已经通过实名认证,所有内容由常玉英大夫本人发表

当前位置: 四川省第四人民医院 > 常玉英 > 文章列表 >胃癌的分子靶向治疗研究怎样?

胃息肉专题

胃癌的分子靶向治疗研究怎样?

发表者:常玉英 人已读

     胃癌是全球常见的恶性肿瘤,发病率居第四,死亡率居第二。尤其在亚洲国家如日本、韩国和我国十分常见,我国每年新发现胃癌患者达40多万,占世界总发病人数的42%。胃癌早期诊断困难,而晚期胃癌疗效不佳,目前全球尚缺乏标准特效治疗。近年来,越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代,胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展。四川省第四人民医院消化内科常玉英

      2010年1月22~24日,在美国奥兰多市召开临床肿瘤学会胃肠会议(ASCO GI),2400余名各国专家参加了本次会议。本次会议的主题是“以科研和多学科策略治疗胃肠肿瘤”。会议主旨演讲是约翰·霍普金斯大学Kimmel癌症中心Victor E Velculescu教授所做的《肿瘤的整合基因组学分析》。他对基因组学研究如何在肿瘤个体化诊断和治疗方面的应用及临床转化提出了独到见解。Velculescu教授提出,以不同个体肿瘤的特异性基因组检测为基础,真正做到基于分子背景的个体化诊断和治疗,这是未来肿瘤治疗的方向。美国南加州大学的Lenz教授也就胃癌领域的靶向治疗进展做了点评。尤其是关于ToGA,对胃癌的分子靶向治疗提出了广阔的前景。

     什么是ToGA研究?

     ToGA研究是第一项使用曲妥珠单抗治疗无法手术的局部晚期、复发/转移性HER2阳性胃癌患者的国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究。在2009年ASCO年会和2010年ASCO GI会议上,比利时van Cutsem教授和日本近畿大学Satoh医生代表ToGA研究小组,分别报告了曲妥珠单抗联合化学治疗用于晚期胃癌患者治疗的疗效及生活质量评估的结果。

    疗效指标方面:曲妥珠单抗联合标准化疗方案使总生存延长了2.7个月(11.1个月 vs. 13.8月,P=0.0048)。在 临床反应率(从34.5%提高到47.3%,P=0.0017)和无进展生存(从5.5月提高到6.7月,P=0.0002)方面,亦显示了明显优势。

      生活质量评估方向:在584例随机化患者中,563例完成了EORTC QLQ-C30量表(第3版)和QLQ-STO22(胃癌专用量表)生活质量评估。结果显示,患者依从性良好,单纯化疗组和联合曲妥珠单抗组对生活质量问卷的完成比例均超过90%。两组患者的总体生活质量评分(QLQ-C30量表)均有所提高,并在前13周的化疗过程中保持稳定。两组患者治疗期间的功能评分(认知功能、情绪状态、躯体功能和角色功能等)均保持稳定。在吞咽困难、反流和纳差等胃癌疾病特异性症状评分(QLQ-STO22)方面,两组在首次治疗后均获改善。疼痛评分(VAS)及镇痛药物应用方面未见差异。

       上述研究结果显示,曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤,在显示生存优势的同时,不增加化疗药物的毒性,依从性良好。

       2.ToGA研究可以解决临床的所有问题吗?

      单纯一项临床研究难以解决相关领域内的所有临床问题;但ToGA结果至少体现了在筛选药物标靶思想的指导下,胃癌个体化治疗的优势。作为改变临床实践的开创性研究。英国皇家马斯登大学Cunningham教授提出,对HER2表达阳性的患者,应推荐曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类药物的一线治疗;对HER2阴性者,则推荐两药或三药联合化疗。尽管如此,ToGA研究亦遗留诸多空间和不足,以待充实。

    胃癌HER2检测的标准化流程与诊断标准:胃癌异质性明显,即便同一张切片的不同病灶内,HER2表达亦多有不同。不同的染色特征,亦或HER2呈“++”后的FISH或CISH检测等,仍有待规范。

    耐药机制及疗效预测标志物: 近半数HER2阳性者对曲妥珠单抗治疗无效,其耐药机制尚不明确。以抗EGFR单抗西妥昔单抗为例,该药最初的所有研究均以EGFR免疫组化染色阳性为入选标准。但嗣后发现,真正影响其疗效的标志物为KRAS基因突变状态;与之类似,曲妥珠单抗是否也有其更为敏感的疗效预测标志物,我们当有此疑问。鉴于EGFR/HER2信号转导通路均涉及KRAS,但后者在胃癌中的突变率不足10%,KRAS突变状态可能并非指导抗HER2治疗的理想标志物。

       配伍的化疗方案:ToGA研究采用了氟尿嘧啶类药物联合顺铂的二联化疗方案。

      生活质量评估工具:生活质量评分结果受诸多因素影响。目前多采用患者主观、多维全方位生活质量量表问卷来评分。ToGA研究采用的QOL-C30是广泛应用的总体生活质量评分量表,将针对胃癌特异性症状的STO22量表作为补充。STO22多用于可切除和进展期胃癌,以及Ⅲ型胃食管交界癌患者的生活质量评估,用于Ⅰ/Ⅱ型食管癌患者的生活质量评分则多采用OES18量表。

       生活质量评估期限:ToGA研究以疾病进展为生活质量评估的截止时限,而胃癌等上消化道肿瘤患者在疾病进展后生活质量急剧下降。在数据处理方面,部分研究数据缺失值用该组的平均值来替代,也可能影响最终结果。

      疼痛评分方面: 只报告了VAS评分结果而未报告QLQ C30评分结果。仅29%患者使用了镇痛治疗,故疼痛方面的评估结果受病例数不足的限制。

     3.胃癌靶向治疗只是目前一个研究方向,还有很多工作需要去做。

     ToGA研究显示,在化疗的基础上,联合应用分子靶向治疗药物有一定的优势。

     胃癌的分子靶向治疗目前在全球范围内如火如荼地展开。

      抗肿瘤血管生成研究日益深入。在靶点选择方面,除了特异性针对肿瘤细胞的无序增殖和浸润、及在肿瘤细胞本身挖掘分子靶点外,针对宿主为肿瘤提供氧气与养分的血管生成过程,亦开发了不少分子靶向治疗药物。抗肿瘤血管生成作为一种治疗模式,旨在阻断血供,遏制肿瘤的增殖、侵袭及转移。就肿瘤分子靶向治疗领域而言,以对血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成相关因子方面的研究最为深入。

      作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源,VEGF在内皮细胞增殖、迁移和血管构建中起重要作用。与VEGF受体结合,VEGF可通过以下途径发挥作用。(1)直接刺激血管内皮细胞的增殖、迁移和毛细血管的分化;(2)促进血浆蛋白向毛细血管外渗出,增加血管周围纤维蛋白的沉积;(3)诱导纤溶酶原激活物及其抑制因子的合成,促进血管细胞外基质的降解;(4)诱导一氧化氮产生,促进血管扩张和血流增加。VEGF在胃癌中呈高水平表达,且可以自分泌或旁分泌形式刺激肿瘤细胞的生长和血管生成。

      针对VEGF信号通路的主要干预策略包括:(1)减少VEGF产生,如VEGF反义寡核苷酸可显著减少甲状腺癌、脑胶质细胞瘤及黑色素瘤动物模型中VEGF的表达;(2)VEGF中和性抗体,重组人源化VEGF单克隆抗体BVZ是其代表性药物;(3)阻断VEGF及其受体的相互作用,如针对VEGFR的单克隆抗体可与游离VEGF竞争结合位点,减少其与VEGF的结合;(4)利用小分子药物特异性干扰VEGF受体酪氨酸激酶的功能,代表药物有Vatalanib及semaxinib;(5)其他酪氨酸激酶受体的小分子抑制物也可影响VEGFR的功能,如凡德他尼、舒尼替尼等。

       有效的抗肿瘤靶向治疗须兼顾肿瘤细胞及宿主血管生成。目前,多数分子靶向治疗药物均为特异性破坏(或)抑制某一特定信号传递因子和(或)效应分子。尽管某些药物已被用于治疗多种恶性肿瘤,但现有临床结果未见总体疗效有明显提高。

       主要原因可能有:

      (1)肿瘤发生发展、浸润转移所涉及的各类生长因子或信号转导通路构成一彼此相互影响、互通关联的复杂网络,各条通道间具有互补和交叉效应(cross-talk)。而目前的单靶点阻断策略仅针对其中某一步骤(环节),仅能维持短暂的治疗效应。

     (2)以胃癌为代表的实体瘤生长充斥诸多随机因素,包括信号转导和(或)效应分子在数量和功能上的不断变化、各类癌基因及抑癌基因在基因型和表型上的差异、缺氧、肿瘤内压力变化及酸中毒等宿主微环境因素等,上述不确定因素为寻找抗肿瘤治疗的高效靶点带来难度。

     (3)胃癌异质性明显,单一靶向治疗药物的作用范围难以覆盖同一瘤体内生物学行为各异的肿瘤细胞亚克隆。

     (4)不同组织来源或不同分化程度的肿瘤细胞,在恶性程度、产生促血管生成因子、趋化因子及MMP的种类和能力等诸多方面均不相同。

       关于胃癌的靶向治疗尚处于研究探索之中,还有许多工作需要去做。但是毕竟为晚期胃癌患者提供了一线生的希望。未来寻找更为合理、高效的肿瘤分子靶向治疗药物还需付出艰苦的研究。

问医生

与医生电话交流 开始

网上免费问医生开始

发表于:2010-04-13 06:32

常玉英大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物
  • 贡献值: 0

常玉英大夫电话咨询

常玉英大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

网上咨询常玉英大夫

常玉英的咨询范围: 胃食管反流病,胃息肉,结肠息肉,直肠息肉,溃疡性结肠炎,慢性胃炎,消化不良,糜烂出血性胃炎,胃肠多发腺瘤、消化不良,胃肠功能紊乱性疾病,胰腺炎、肝炎、胆囊炎、胆囊胆固醇沉着等疾病。 更多>>

咨询常玉英大夫