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基础知识

小细胞肺癌(SCLC)临床实践指南(2)

发表者:陈惠国 1512人已读

剂量和剂量强度


    尽管SCLC开始时对化疗敏感但残留癌细胞不能被杀灭,这表明存在少量对细胞毒性药物耐药的肿瘤干细胞。为克服耐药性,设计了由大量有效的细胞毒药物组成的、无交叉耐药的交替或序贯治疗方案。但是,也许因为这些治疗方案的活性不足,随机试验未能显示这些交替方案能延长无病生存期或总的生存期。利用药物的不同毒性,设计了多药每周方案以提高治疗的剂量强度。中山大学附属第三医院心胸外科陈惠国
    虽然病例是明显经选择的,但是早期的Ⅱ期试验的结果却让人充满希望,如广泛期SCLC的精确5年生存率达9%。然而随机试验未能显示有生存益处,这也许因为与传统的3周方案相比,每周方案更多地减小剂量和延长了给药时间,从而减小了本应有的实际剂量强度的差别,而且剂量、给药时机、方案在随机试验中各异,导致了对这些结果难以解释。由于随诊时间不够,尚不能评估随后的无病生存期(稳定期)的不同。最近有2篇随机试验显示辅于粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)的2周强化化疗方案(环磷酰胺,阿霉素,鬼臼乙叉甙)优于传统的3周CAE方案。
    已知许多化疗药物(特别是烷化剂)和放射治疗在临床前体内和体外试验中的剂量一反应曲线(dose一response curve)呈对数线形(Log-linear)。Cohen等通过环磷酰胺、环己亚硝脲和氨甲蝶呤证实SCLC细胞对化疗存在剂量一疗效关系,其它的试验也证实了此结论。但大剂量化疗的作用仍有争议。Klasa等行meta分析以确定单药或联合方案的剂量强度是否与SCLC的疗效或生存期有关。假定所有药物疗效相同,而且不考虑药物间的交叉耐药(或协同作用)、给药时间和化疗周期数的影响的情况下,CAV、CAE和EP方案的相对剂量强度在较窄范围内(CAv,0.8-1.0;CAE,0.6-1.7;EP,0.75-1.8)。增加CAV和CAE的相对剂量强度与轻微延长广泛期患者中位生存期相关。
    大部分评估化疗剂量强度的对照试验是在广泛期或分期杂乱的SCLC患者中进行的。有几个试验表明,与传统剂量相比,接受大剂量化疗的患者能获得更高的完全和部分缓解率以及适当地延长中位生存期。Arriagada等报道,将SCLC患者随机分为6周期常规剂量组和只适当增加第1周期剂量强度其余相同的试验组,试验组患者获得完全缓解率与生存期益处,但原因未明。一般而言,随机试验显示与标准的全量化疗相比,小于标准剂量强度的化疗有生存益处。然而,除非少数例外,比较增加1-2倍全量常规化疗以增加剂量强度的试验未能证实能获得有效率和生存期的益处。
    目前使用的细胞因子(如GM-CSF和G-CSF)能改善化疗引起的骨髓抑制和减少中性粒细胞减少性发热。累积性血小板减少仍是剂量限制性毒性。尽管包括SCLC患者的临床试验有助于FDA批准细胞因子在临床中应用,仍无足够的证据表明维持剂量强度对延长无病生存期或总的生存期有显著的效果。需进一步进行有关剂量强度的随机试验,相关临床试验正在欧洲进行。但各种血小板生成素对可完成的剂量强度的影响仍有待进一步研究。
    造血细胞因子和干细胞(骨髓或外周血干细胞)移植可保护患者,以免其出现难于控制的骨髓抑制并有助于在器官耐受限度内评价剂量一疗效关系。有几个小样本试验评价了骨髓干细胞移植支持的高剂量强度化疗治疗SCLC,证实能提高完全缓解率,但总生存率并未提高。不幸的是,这些试验不但规模小,而且有较高的治疗相关性毒副作用和死亡率(高于目前的方案),这与患者的异质性而且缺少综合治疗有关。
    骨髓干细胞移植支持的大剂量化疗在诱导治疗后出现完全缓解的局限期患者中最有希望。约1/3的患者无进展中位随诊时间己达3年以上。在这些更早期的试验中一般选择生理健壮患者,但仍有很高的治疗相关性毒副作用和死亡率,有些研究甚至高达25%。研究者推断此方案潜在的益处不能补偿其风险。只有80年代进行的一项小样本随机对照试验比较了常规化疗与骨髓干细胞移植支持的大剂量化疗。此试验表明大剂量化疗能提高总有效率、完全缓解率并延长缓解时间,但未能显示提高生存率。这可能部分与18%毒性相关死亡率和未行胸部放疗从而导致更高的胸部失败率有关。
    大剂量的烷化剂和增强局部放疗的强化综合治疗是补充方案,Dana-Farber癌症研究所和Beth Israel医院的研究者报道了更现代的Ⅱ期临床试验,先予造血干细胞支持的大剂量烷化剂联合化疗(环磷酰胺、亚硝脲氮芥、顺铂),再行胸部和预防性脑照射,大剂量化疗后完全缓解或接近完全缓解患者,53%5年后仍保持无疾病进展。除作为研究方案外,干细胞支持的大剂量化疗不是生理健壮患者的常规治疗。


    高龄患者


    世界人口正在老化而且肺癌的发病率随着年龄增长而增加,至少25%SCLC患者年龄大于70岁。临床试验中此类患者很少入组(大约只占入组的1%)。最近许多试验开始进行如何治疗这类患者的研究。很清楚,实际年龄无意义,生理年龄和诊断前功能状态更有助于确定治疗方案。如果高龄患者诊断为SCLC的前几个月有日常生活能力,很明显,推荐全量化疗(如有指征予放疗)。但可能骨髓抑制更强且降低器官功能,特别是化疗毒性与疾病损害叠加的第1疗程。
    应更多地预先考虑高龄患者的需要和支持系统(support systems)。但是高龄患者与较年轻患者的预后相似。随机试验显示更温和的治疗(例如,鬼臼乙叉甙单药)劣于联合化疗(如顺铂/鬼臼乙叉甙联合方案)。已对多种治疗策略进行了评价。这些治疗策略包括4个周期顺铂或卡铂加鬼臼乙叉甙方案(类似于用于较年轻患者的方案),卡铂的AUC(曲线下面积)剂量(考虑了老年患者肾功能减退问题)。当卡铂的AUC(曲线下面积)达到6时一些患者就不能承受。Murray等在年老或虚弱患者中应用短期、足量化疗,发现只予2个周期化疗的近期与远期结果是完全可以接受的。但这些方案未直接进行比较。


    挽救治疗


    复发患者治疗后的中位生存期为4~5月。尽管有效的可能性和复发与最后一次治疗的间隔时间高度相关,但二线化疗对许多患者有明显的姑息作用。如果间隔时间少于2~3月,大部分药物或方案的有效率都很低,是难治性SCLC。如果间隔时间更长,预计有效率为20%~50%。如果CAV作为一线化疗,则大部分EP二线化疗的有效率为45%~50%如果经过6个月或更长时间。托泊替康与CAV相比,有效率和生存期相似。托泊替康毒性更小,因此推荐作为二线化疗的供选药物。如果一线化疗是EP,则CAV作为二线化疗的有效率为11%。鬼臼乙叉甙亦非难治性SCLC的有效药物,与在复发中的有效率40%相比,其有效率仅为3%。放疗对伴疼痛的骨转移病变或引起阻塞的胸部肿块有很好的姑息作用。


    新药


    几种新药,包括紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞宾、吉西他滨、拓扑异构酶I抑制剂(如托泊替康,伊立替康)有明显的单药抗SCLC活性。为评价它们在治疗SCLC中的作用,正在进行联合这些药物与目前所用方案的一线和挽救治疗的Ⅲ期临床试验。日本进行了一项随机Ⅲ期临床试验,在广泛期小细胞肺癌中比较伊立替康加顺铂方案与鬼臼乙叉甙加顺铂方案,并报道了初期结果。前者的中位生存期比后者长4月。
    如何证实加用的新药是否有效的方法是有争议的。最常用和争议最少的方法是在非难治性但复发的患者中评价新药。Ettinger等主张在初治的广泛期患者中评价新药,但必需慎重选择患者。例如,评价患者接受无活性的试验性药物美诺立尔(menogaril)或EP方案治疗的疗效。此试验中2组总的生存期均未知,但增加的早期死亡(2月内)全部发生在试验组。新药也应在难治性患者中进行评价。但发现有20%~30%有效率的抗肿瘤药物的可能性很低,那些对难治性SCLC有效的药物如用于一线治疗能显示出益处。例如EP在对CAV耐药的患者中有很高的有效率,异环磷酰胺偶能使对EP耐药的患者获得完全缓解。
    其它新药包括免疫/抗原靶向药物如抗-GD3BEC2和能被SCLC患者的NCAM(神经细胞粘附分子)识别的N901免疫毒素。其它还包括通过针对2All的抗-GRP抗体阻断旁分泌/自分泌环,酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂(ST1571),治疗靶点为丧失功能的p53的药物。


        放疗


    胸部放疗


    加用胸部放疗可延长局限期患者的生存期,中位生存期介于14~18月。l项包括2000例以上患者的Meta分析显示胸部放疗能使局限期患者的局部失败减少25%~30%,并相应的增加5%~7%的2年生存率。采用传统的化放疗手段达到局部控制仍是个难题。局部复发率高的原因可能包括更大的肿瘤负荷(109~1011肿瘤细胞),其原发耐药的可能性增大;可能含有对化疗耐药的非小细胞成分;局部缺血造成的药物传运不佳;以及与肿瘤缺氧有关的耐药。而且,如果大剂量化疗提高了全身控制,发现初始失败位于局部的可能性增大。
    胸部放疗的争议包括化疗和放疗的时序(即同时对序贯对交替)、综合治疗中放疗开始的时间(早期对后期)、照射野的范围(维持初始肿瘤照射野对随肿瘤缩小而缩小照射野)、放疗的剂量和分割。加拿大国立癌症研究所(National Cancer Institute of Canada)完成了1项从化疗第2周期或第6周期开始放疗的随机对照试验。早期放疗提高局部和全身控制,获得生存上的提高。紧贴的照射野看来是适宜的。对阻塞后浸润的病变,根据化疗后肿瘤的大小确定的照射野能达到足够的局部控制。第2项比较联合EP方案与早期(第1周期化疗时)或后期同时胸部放疗的随机试验由Japanese Cooperative Oncology Group指导进行,初步结果为早期胸部放疗患者生存期长于后期胸部放疗的患者。这证明同时胸部放疗优于序贯放疗。
    根据Turrisi等制定的方案,美国东部肿瘤协作组(Eastem Cooperative oncology Group)和放射治疗协作组(Radiation Therapy oncology Group)(ECOG/RTOG)对412名患者进行同时化放疗,放疗总剂量45 Gy,2次/d,共3周或1次/d,共5周。2次/d方案食管炎发生率更高,但获得生存益处,中位生存期23月对19月(p=0.04),5年生存率26%对16%,局部失败率48%对61%。放疗的生物剂量越高越有效。对这些鼓舞人心的结果,需要提醒的是有双侧纵隔淋巴结转移的患者,2次/d分割是个技术难题,因而此项试验选择的是更低级别淋巴结病变的患者,其预后本身可能就更好,而且l次/d的分割放疗没有使用最大耐受剂量,因此超分割是否更优越仍不清楚。
    无放疗的局部失败率为90%,50 Gy,1次/d分割者为60%,45 Gy,2次/d者为48%。Choi等完成了确定局限期SCLC患者在同时放化疗中标准的1次/d放疗和2次/d的超分割加速放疗的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)的I期试验。1次/d分割的MTD为7oGy,2次/d分割的MTD为45 Gy。北美协作组正在进行同时化放疗,放疗剂量为63~66Gy的Ⅱ期试验。预计还要进行随机试验来评估放疗的剂量。NCCN临床指引推荐在局限期患者中,放疗与化疗同时使用时,剂量为1.5Gy,2次/d,总剂量4 5Gy或1.8Gy,l次/d,总剂量最少为5 0Gy。

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发表于:2011-07-10 18:07

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