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医学科普

内科内分泌疾病与闭经

发表者:崔麦玲 900人已读


内科内分泌疾病与闭经王増艳,何方方
关键词:闭经;生长激素;肾上腺;甲状腺;糖尿病
keywords:amenorrhea;growthhormone;adrenal
gland;thyroidgland;diabetesmellitus
中图分类号:R71  文献标志码:C
作者单位:北京协和医学院北京协和医院妇产科,北京100730安阳市妇幼保健院妇产科崔麦玲
电子信箱:hefangfangmd@hotmai.lcom
  闭经通常分为原发性闭经与继发性闭经。原发性闭经
指女性年满18周岁、第二性征出现但尚无月经来潮,或年
满14周岁仍无第二性征发育;继发性闭经指曾有正常月
经,停经6个月以上或根据自身周期停经3个周期以上[1]。
闭经是妇科门诊的常见症状,病因复杂,处理上应当针对不
同的病因采用不同的方法。
女性正常的月经周期性变化需要下丘脑垂体系统释放
的激素作用于卵巢的卵泡来调节。下丘脑在月经周期调节
中起到中枢作用,与月经周期有关的、作用于卵巢中卵泡的
下丘脑垂体激素对月经周期的影响较大[2]。调节生殖功
能的主要下丘脑激素为室中核分泌的促性腺激素释放激素
(GnRH)。GnRH与跨膜受体结合,引起cAMP增加及胞浆
内Ca2+浓度升高或蛋白激酶C活性升高。GnRH半衰期为
2~4min,可非常快速地到达垂体并引起促黄体激素(LH)
及促卵泡激素(FSH)的释放。正常情况下,GnRH以脉冲
形式释放,释放间隔约为1h,诱导FSH与LH的脉冲式释
放。如果GnRH持续释放,或释放间隔长于或短于1h,会
引起FSH与LH水平异常[2]。对于仅缺乏GnRH的患者,
脉冲式给予外源性的GnRH可有效诱导排卵及生育功能。
GnRH的产生与释放易受到许多不同来源介质刺激的影
响,包括:氨基酸、胺类、激素、阿片类物质、肽。下丘脑释
放的GnRH通过垂体门脉系统作用于垂体,促使其释放促
性腺激素,进而促进性腺(卵巢)的生殖内分泌功能。正常
的生殖内分泌功能及正常的月经周期需要下丘脑-垂体-卵
巢轴功能的协调。虽然生殖内分泌系统是一个完整的系
统,但也易受其他系统的影响。最常见的是肾上腺与甲状

腺功能异常时生殖内分泌系统受到影响而出现月经失调
无排卵或闭经[3-5]。下面将从几种常见的影响月经的内科
内分泌疾病入手谈其与闭经的关系。
1 生长激素(GH)、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)系统的
失调
垂体分泌的GH,可促进肝脏产生IGF-Ⅰ,IGF-Ⅰ进而
作用于不同靶组织引起组织细胞生长;作用于卵巢GH受
体和IGF受体,对卵泡发生起营养作用。因此,当GH和
IGF分泌异常时,卵巢功能也受到直接影响。
1·1 GH分泌过多 垂体分泌GH的腺瘤会造成GH持续
性分泌过多。在儿童,由于骨骺未愈合而引起巨人症,而在
骨骺愈合的成人则引起肢端肥大症。成人骨骼的增大主要
表现在头骨及手足。女性闭经和多毛症是常见的表现。多
数患者会发生糖耐量降低和高胰岛素血症。患者常表现为
渐进性的面部和肢端改变。疾病晚期时,患者面部厚重、粗
糙,嘴唇和鼻子巨大、增厚,眶上缘和下颌突出,牙齿分开,
经常发生颌骨咬合错位;皮肤和皮下组织增厚,呈海绵样;
喉和窦增大,嗓音回声特殊,呈洞穴样质感;舌头也增大,语
音变浑厚;头发趋于粗糙。这些症状和体征是由GH本身
直接的过度刺激所造成的,通过IGF-Ⅰ来介导。该类患者
大多就诊于内科内分泌科,也有因闭经或多毛到妇科内分
泌门诊就诊。
该病诊断上除了典型临床表现外,还可通过测量血清
IGF-Ⅰ及动态检测GH进行实验室诊断。血清IGF-Ⅰ反映
了GH对肝脏的整体刺激。所有肢端肥大症患者中IGF-Ⅰ
基本上都升高。正常个体口服葡萄糖50~100g2h后,血
清GH降低,用标准的放射免疫测定法其值应<2μg/L,而
大多数肢端肥大症患者要高于以上水平。
治疗方式首选经蝶骨手术,微腺瘤70%可经手术治
愈,而大腺瘤预后不良。对有分泌GH功能的腺瘤,手术前
给与卡麦角林或生长抑素类似物治疗。对手术和药物治疗
没有反应的肢端肥大症患者,可进行放射治疗。由于垂体
由骨骼包绕,所以既要使破坏肿瘤的放射剂量达到垂体中
心,又不至于伤害到脑,在技术上很难达到。另外放射治疗
时血清GH和IGF-Ⅰ浓度下降缓慢,约需5年时间下降到
正常。因此,只有在手术和药物治疗都失败时才尝试进行
放射治疗。原发疾病治愈后,闭经及多毛的问题也随之得
以解决[3]。
1·2 GH缺乏(Laron综合征) GH抵抗或者垂体分泌GH
减少可引起生长激素缺乏的表现。Laron综合征是由于基
因突变使GH受体失活,引起严重的生长激素抵抗所致。
血循环中的GH水平高,而IGF-Ⅰ的水平很低。常伴有循
环促性腺激素水平低下和性腺小。给予IGF-Ⅰ治疗可以
使促性腺激素分泌增加、性腺生长及合成性腺激素增加。
垂体GH分泌减少可能与月经初潮延迟、排卵减少以
及不育的高发病率有关。对儿童期垂体GH分泌明显减少
的女孩,给予外源性GH治疗,直至身高到达成年高度。

一旦这些女孩完成其轴向生长,即停止GH治疗,以免可能发
生因GH过度而造成的副反应[3]。
2 肾上腺功能异常
肾上腺分泌的皮质醇与雄激素对人体几乎所有组织的
代谢都有重要的生物效应。肾上腺皮质激素增多或缺少常
会引起月经失调与闭经。
2·1 肾上腺功能亢进(Cushing综合征) Cushing综合征
典型患者为30~40岁的肥胖女性,伴有闭经、高血压、近端
肌无力、“满月”脸和腹壁紫纹。患者脂肪分布在面部、躯
干部和颈背部,而四肢的脂肪不很明显。大多数患者舒张
压和收缩压都有升高,与钠、钾分布改变有关。患者臀部和
腹部周围,前肩部和乳房外上部由于皮质醇分解代谢引起
皮下组织薄弱,皮肤变薄。条纹较宽,呈紫色,反映红细胞
增多;这与肥胖状态粉色或无色的窄条纹不同。另外由于
皮质醇诱导的肌肉氨基酸动员和肌肉蛋白质丢失,最终导
致肌肉量减少,伴有低血钾时,肌无力明显加重。患者还会
出现由于皮质醇长期对中枢神经系统的大脑边缘系统的反
馈作用所造成的精神障碍,常见有抑郁、欣快、易激惹、失
眠、情绪不稳定等。
后来发现很多疾病如分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)
的异位肿瘤、肾上腺腺瘤等引起血中皮质激素升高的疾病
均可引起相似症状,将这些症状统称为Cushing综合征。
实验室检查血或尿肾上腺皮质醇可明显升高,CT或MRI
可诊断肿瘤。处理手段对于由肿瘤引起者主要是手术切除
肿瘤,在内分泌科治疗Cushing综合征控制后,高皮质醇消
除,月经常自然恢复。
2·2 肾上腺功能不足 原发性肾上腺功能不足的主要原
因是自身免疫性疾病、Addison病;感染破坏双侧肾上腺,如
结核、梅毒;肾上腺组织破坏严重时将缺乏糖皮质激素、盐
皮质激素与雄激素而出现典型表现。此外肾上腺功能不足
还可出现由于类固醇激素合成过程中的酶缺乏导致的先天
性肾上腺发育不全。
肾上腺功能低下的临床表现主要有乏力、厌食、恶心、
呕吐、便秘、腹泻、腹痛、嗜盐、体位性头晕、肌肉关节痛、消
瘦、色素沉着、血压低。实验室检查表现为电解质失调、高
血钙、高血钾、氮质血症、贫血。急性肾上腺危象可发生于
急性肾上腺功能低下如切除肾上腺肿瘤或突然停用激素补
充治疗。临床表现有恶心、呕吐、低血压、休克等,需立即静
脉补充氢化可的松100~300mg,可出现明显转机。
慢性肾上腺功能不足除低血压、低血糖、脱发外,1/4
妇女有原发或继发性闭经、月经频发和无排卵月经。闭经
妇女常表现为卵巢早衰,可能与免疫功能障碍有关。此类
患者需长期补充肾上腺激素,应激时需加大剂量,应激过后
维持原量。
2·3 先天性肾上腺皮质增生 表现为雄激素过多造成原
发性闭经。患者由于缺乏21羟化酶导致肾上腺皮质在合
成类固醇激素的过程中,产生过多的雄激素。

造成女性患者男性化、闭经及外生殖器不同程度的男性化。
3 甲状腺功能亢进或减低
甲状腺功能亢进发病率约为1·5%。甲状腺功能亢进
以血清游离T3、T4升高和TSH降低为特征。在生育年龄
妇女最常见的引起甲状腺功能亢进的原因为Graves'病,其
次为毒性甲状腺肿和甲状腺炎。当仅有TSH降低,而T3、
T4正常时称为亚临床甲状腺功能亢进。甲状腺功能亢进
可影响性激素代谢,引起月经改变、闭经,导致不育。
甲状腺功能亢进表现为肾上腺素能活性增高的症状。
因此,用β肾上腺素能受体阻断剂可有效地控制。甲状腺
功能减低时激素变化与甲状腺功能亢进相反。
甲状腺功能亢进时过多的甲状腺激素可明显促进代
谢,增加耗氧量,增加产热,增加脂肪动员,促进体重下降。
甲状腺功能亢进时血浆性激素结合球蛋白(SHBG)浓度增
高,血浆睾酮、双氢睾酮与雌二醇(E2)均增高,导致月经失
调,主要表现为无排卵、月经稀发甚至闭经。甲状腺功能减
低时,代谢低下引起泌乳素(PRL)升高而导致生殖功能失
调,性欲低减、无排卵、不规则出血、生殖功能下降,易自然
流产。原发性甲状腺功能减低时,多方面抑制垂体与排卵
巢功能,而表现为闭经。通过测定TSH、T3、T4,可诊断甲状
腺功能亢进及甲状腺功能减低,超声、CT及MRI有助于甲
状腺肿的诊断。
对甲状腺功能亢进患者治疗上应针对病因进行药物治
疗,放射性碘治疗或手术治疗。而甲状腺功能减低患者一
般不能治愈,需给予甲状腺素终生替代治疗,一般选用左甲
状腺素,在开始剂量后需每周增加剂量,达到最佳疗效后维
持治疗。甲状腺功能亢进或减低控制后,闭经患者月经可
得到恢复。
4 糖尿病
很多1型糖尿病患者都患有月经不调甚至闭经,其病
因主要为下丘脑源的GnRH脉冲发生失败。
1型糖尿病与2型糖尿病患者由于代谢作用对HPO轴
的影响,可引起月经不调,如月经推迟及周期节律紊乱(原
发及继发性闭经),进而引起生育力降低甚至不育。1型糖
尿病与2型糖尿病在病因及自然病程上属于两种不同的疾
病,它们对HPO轴的影响也不同。1型糖尿病患者在月经
初潮时月经便不规律[6];尤其是那些在青春期前便出现1
型糖尿病的患者。与1型糖尿病有关的月经不调症状包
括:初潮延迟,周期不规律,如闭经、月经稀发、月经频发,以
及早绝经、低体重[6]。
2型糖尿病与不育、绝经年龄、月经周期长短有关。在
正常的月经周期中,胰岛素敏感性也有改变,这在月经不规
律的患者中更明显。在一些高危人群中,月经不规律常常
预示糖耐量改变及2型糖尿病。
1型糖尿病患者在黄体期表现为高血糖及低胰岛素敏
感性,在卵泡期-黄体期转换期这些患者的血中雌激素水平升高。

这些激素改变可能是由于高胰岛素状态引起,高
胰岛素状态会影响中枢神经系统碳水化合物代谢的动态平
衡或生殖激素与中枢或外周神经系统结合的能力。另外,
激素水平的改变可能是高血糖状态下的间接代谢产物[8]。
有研究发现空腹血糖升高与LH峰之间关系正好相反,这
提示糖代谢对垂体功能有影响。
有证据提示高血糖会影响基础促性腺激素水平,以及
GnRH或GnRH+TRH+精氨酸刺激后的促性腺激素水
平[9]。在未经治疗的糖尿病患者中,代谢异常引起的酮症
酸中毒可激活儿茶酚胺活性,使血浆肾上腺素及去甲肾上
腺素水平升高[10]。尽管肾上腺素及去甲肾上腺素的前体
物质多巴胺正常情况下并不能通过血脑屏障,而在糖尿病
患者中其渗透性可能改变。多巴胺抑制LH分泌并引起中
枢神经系统及外周神经系统中其他儿茶酚胺浓度的升高,
进而引起患者代谢紊乱,促性腺激素分泌异常。
对伴闭经的糖尿病患者的治疗,主要还是针对糖尿病
使用胰岛素或降糖药。由于很多研究提示患者对血糖控制
的反应有个体差异,所以对这些月经不调的糖尿病患者在
血糖控制后进行激素测定也很必要。现在尚无证据证实多
巴胺抑制剂对伴有月经不调的糖尿病患者有效。
综上所述,在对闭经患者进行病因诊断时,需考虑到甲
状腺、肾上腺功能异常疾病及糖尿病引起的闭经,对体形异
常者还应该考虑GH分泌异常疾病。目前的研究尚不能完
全揭示这些内分泌系统异常引起闭经的确切机制。治疗上
主要还是针对原发病进行内分泌治疗,在原发病控制后,月
经一般可恢复正常。

参考文献
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发表于:2014-01-21 22:33

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