原发性肝癌的综合治疗

原发性肝癌的综合治疗

广东省中医院肿瘤科 邓宏

原发性肝癌(以下简称肝癌)是指发生于肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一。我国肝癌中，肝细胞癌（HCC）约占80%～90%，其次为胆管细胞癌和肝细胞胆管细胞混合癌。临床见肝区疼痛，上腹部肿块，进行性消瘦等。起源于肝脏其他细胞成分的恶性肿瘤罕见。

诊断要点

病人出现肝区隐痛、食欲不振、疲乏无力、消瘦等，并逐渐加重，或伴有腹胀、腹泻、发热等，若同时有肝硬变体征及乙肝或丙肝血清标志物阳性者应考虑到肝癌的可能。如再扪及肿大的肝脏或坚硬的癌结节，肝癌血清标志物、B超及CT等影像学检查提示肝癌征象，则诊断大致成立。这时应结合原发性肝癌的诊断标准进行诊断。

1999年国内通过的肝癌诊断标准为：

一、病理诊断

1．肝组织学检查正实为原发性肝癌者。

2．肝外组织的组织学检查证实为肝细胞癌。

二、临床诊断

1．AFP≥400ug/L，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌，并能触及有坚硬肿块的肝脏或影像学检查有明确肝癌特征的肝占位性病变。

2．AFP≤400ug/L，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌，并有两种影像学检查，具有肝癌特征性占位性病变或有两种肝癌标记物（AFP异质体、异常凝血酶原、γ-谷氨酰转肽酶Ⅱ、α-L-岩藻糖苷酶）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征占位性病变者。

3．有肝癌的临床表现，并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。

一、手术治疗-强调期诊断和治疗
外科手术切除目前仍是治疗肝癌的首选方法。近年来由于诊断水平提高，手术技术的日臻成熟，肝癌手术适应证也有所扩展，既往认为不能手术的病人，现在已可以为他们施行高难度的手术，延长了他们的生存期。

手术切除主要用于早期诊断的小肝癌。小肝癌一经确诊，应于尽快施行手术切除。中华外科学会肝脏外科学组认为，手术切除的指征包括：①患者一般情况好，无明显心、肺、肾等重要器官器质性病变。②肝功能正常，或仅有轻度损害，肝功能分级属Ⅰ级；或肝功能分级属Ⅱ级，经短期保肝治疗后有明显改善，肝功能恢复到Ⅰ级。③肝功能储备在正常范围之内。 ④无广泛肝外转移。
下列情况可作根治性切除：①单发的微小肿瘤（直径≤2 cm）。②单发的小肝癌（直径2～5 cm）。③单发的向肝外生长的大肝癌（直径5～10 cm）或巨大肝癌（直径＞10 cm），表面光滑，周围界限较清楚，受肿瘤破坏的肝组织小于30%。④多发性肿瘤，局限于相邻2～3个肝段内，肝的一叶或半肝内影像学显示物流肝组织明显代偿性增大，达全肝的50%以上。

二、原位肝移植治疗
肝移植适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，最近的资料提示其远期疗效优于肝切除术，但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应列为禁忌。

2005年美国肝病学会发表的肝移植及原发性肝细胞癌两个临床指南，均推荐如果肝细胞癌患者肝移植需符合下列条件（米兰标准）：①单个肿瘤，直径＜5 cm；或3个以内的肿瘤，最大者直径＜3 cm。②影像学上无肝内血管浸润。③无门脉癌栓。④无肝外转移。

三、非手术治疗

1 化学治疗与药物治疗

肝癌的化学药物治疗开始于50年代末，至今仍无太大进展。目前认为只有少数化疗药物，如阿霉素（ADM) 、顺铂（DDP) 、喃氟啶等对肝癌有一定效果，其它化疗药物均属无效。总结临床众多研究报道发现，联合化疗优于单药化疗；改变给药途径与方法，可使肝癌的治疗效果进一步提高。

近年发现砒霜提取物三氧化二砷（亚砷酸注射液）静脉滴注及口服沙利度胺（反应停）对不能手术及介入化疗的肝癌病人有一定疗效，有望控制肿瘤发展、延长患者生存期。

2.肝动脉栓塞化疗
适应症：①不宜或不愿手术切除的各期肝癌；②肝癌瘤体较大，可于术前行化疗栓塞以使瘤体缩小、血供减少，便于手术的顺利进行，也可减少术中播散和术后复发的可能；③为不宜手术的病人创造二期切除的可能；④非根治性肝癌术后的补充治疗；⑤作为多中心生长的小肝癌切除前的辅助治疗，可使手术更彻底。

用于化疗栓塞的药物有5-氟脲嘧啶、丝裂霉素、顺氯氨铂、阿霉素等。

3.经皮药物注射治疗

瘤内局部药物注射是利用药物的毒性作用，直接使肿瘤细胞变性坏死。常用的药物有无水乙醇、乙酸、热盐水、化疗药物、放射核素及某些中药等。经皮穿刺瘤内无水乙醇注射术（PEI）已普遍开展，治疗效果已基本肯定。
适应证：直径＜5 cm的小肝癌。因肿瘤部位特殊、严重肝硬化或因高龄伴其他脏器病变或切除后复发、肝功能有明显损害不宜作肝切除者。
啶、丝裂霉素、顺氯氨铂、阿霉素等。
4.物理疗法
（1）射频热凝固治疗：射频热凝固是世界公认的安全、有效、先进的治疗肝癌的方法之一。其原理是采用单极或多极射频探针，在超声引导下，经皮肝穿刺，把探针定位于肿瘤组织，形成局部高温，癌细胞产生脱水固化坏死。其优点是不需剖腹手术，创伤小；治疗过程时间较短，相对较安全；见效快；可多次进行；治疗后痛苦小，恢复快，无需输血。但这种方法不能替代手术和目前其他辅助治疗方法，主要是由于射频治疗后仍可能残留部分肿瘤。
射频热凝固治疗的适应证主要为无法手术切除的小肝癌，包括孤立转移性小肝癌、术后复发性小肝癌、单发灶直径＜5 cm或3～4个多发灶直径＜3 cm的肝癌。对于直径＞5 cm而又无法切除的孤立大肝癌，射频治疗与治疗性栓塞术联合应用会延缓肿瘤的发展。多数学者认为，应用射频治疗的单个肿块直径不宜超过5 cm。另外，年龄较大者，有严重心衰、严重糖尿病的患者，不愿做手术的患者，肝脏上有多个病灶、不能耐受化疗放疗的患者，都可以进行“多弹头”射频治疗。对有大量腹水、严重黄疸、出凝血障碍的患者不宜应用此方法。

（2）氦氖冷冻治疗 冷冻治疗可以经腹腔镜或经皮进行，术中或经腹腔镜进行是这种治疗的标准方法，经皮冷冻技术仍处于研究阶段。

低温对正常组织和肿瘤组织均有破坏，冷冻治疗通过不同的物理和化学机制导致细胞死亡。冷冻术前多通过影像学检查确定肝脏肿瘤的部位、范围以及和周围组织的关系。于术中将冷冻棒插入肝脏肿瘤，由中心到周边逐渐降温并结冰，致肿瘤细胞死亡。临床多选择肝脏肿瘤占全肝小于40％，且肝功能处于代偿期的肝细胞肝癌。

（3）微波固化治疗：微波固化治疗主要利用微波热效应，在超声引导下将微波天线插入肝组织，短时间内产生65～100℃高温，使肿瘤细胞凝固坏死。一般的微波天线为绝缘型，能加热凝固较大范围的肿瘤组织。
微波固化治疗适应证与射频治疗相似，适用于不能切除的、多发的肝癌病灶及肝功能差者。其治疗原发性肝癌和转移性肝癌一样有效，尤其对直径＜3 cm的瘤体疗效可靠，对3.5～5 cm的瘤体仍具有大部分或完全热毁损的作用。

5 生物治疗

生物治疗的实验研究进展较快。传统的免疫、细胞因子、肿瘤疫苗、单克隆抗体、诱导分化以及现代的基因治疗等均属于生物治疗。生物治疗用于肝癌目前尚无突破性进展，有的还在实验阶段。但作为其他治疗的辅助治疗，可使瘤体缩小明显，使病人的生活质量改善、生存期延长。常用的治疗药物方法有干扰素(IFN)、白细胞介素-II(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)

6：分子靶向治疗

肿瘤的靶向治疗主要是指分子靶向治疗，近年尤为令人关注的是索拉非尼对肝癌的治疗作用。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，欧美和亚太地区进行的大规模多中心、前瞻性、随机双盲对照治疗晚期肝细胞癌的研究结果均证实索拉非尼能明显延长肝细胞癌患者的生存期。最近，欧洲药品评价局（EMEA）和美国食品药品管理局（FDA）先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的肝细胞癌，美国癌症综合网络（2008版）也正式推荐索拉非尼作为晚期肝细胞癌的一线治疗用药。

四、综合与序贯治疗

目前，肝癌的治疗还缺乏特异性治疗方法。上述方法都为姑息性治疗。无论手术治疗或非手术治疗，其各有优缺点，有互补作用。因此，原发性肝癌的治疗，除应开创新的治疗方法外，更应重视综合及序贯治疗。