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当前位置: 广州市脑科医院 > 郑英君 > 文章列表 >精神分裂症阴性症状的特点及其治疗(话少 表情少 刻板 迟钝 缺乏动力等表现的治疗) 作者:吴仁容 欧建君

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精神分裂症阴性症状的特点及其治疗(话少 表情少 刻板 迟钝 ...

发表者:郑英君 人已读

一、精神分裂症阴性症状的特点

阴性症状可能是精神分裂症最重要的症状,因为阴性症状的严重程度比阳性症状更能预测长期的残疾。阴性症状还可能是社会功能最显著的预测因素;有实验研究显示,阴性症状的严重程度比社会技能的损害更能预测工作的表现,并且阴性症状比阳性症状的时间稳定性更好,代表了一种正常功能的损害和衰减。广州市惠爱医院精神科郑英君

然而,阴性症状并不仅仅存在于精神分裂症或精神疾病当中。脑损伤的病人几乎都有阴性症状,并且在不符合精神疾病诊断标准的人群中也有5-10%的轻度表达。但是,相比于其他精神疾病,精神分裂症患者存在显著阴性症状的现象更加普遍,并且患者具有多种持续性阴性症状的现象并非由药物治疗或社会影响所致;也只有在精神分裂症中,阴性症状才真正的与预后相关。虽然各种诊断标准都倾向于使用阳性症状来确立诊断,但是使用阴性症状来区分精神分裂症和其他精神疾病可能更好。

阴性症状的潜在损害范围可能非常巨大,而目前在精神分裂症中定义的阴性症状的条目数却非常有限。很多由认知测验评估的这类功能都存在损害,但是,除了得到公认的情感缺陷外,这些功能都未包括到阴性症状当中。虽然在阴性症状和认知损害间存在着一定的联系,但是两者的表现却不能完全的相互解释,因此他们在精神病理学上被分成了两个独立的领域。Harvey等人对阴性症状和认知症状间的独特关系提出了4种可能的联系模型:(1)阴性症状和认知症状是疾病的同一特征或者是某种相同机制的不同表型;(2)两者是相互独立的,但是有着相似的病因;(3)这些症状的领域相互独立,但是有相互联系的病因;(4)这些症状的领域相互独立,并且有着不同的病因。其后的一些研究显示,阴性症状和认知症状的联系可能更倾向于后两个模型。尽管目前仍不清楚两者的具体联系,但重要的是,这类症状的功能损害在全球范围内得到了普遍的证明,并且一致性较好。更值得注意的是,虽然神经认知的表现会影响到个体的功能,但是阴性症状与这些能力的实施更加相关。

阴性症状的水平和瓦解症状的水平也有一些微弱的联系,这两个症状群都与家庭危险因素的增高有关,而阳性症状却没有这种联系。在单卵双生子中,阴性症状相比于阳性症状有更好的一致性,并且,阴性症状患者的亲戚也具有更多的阴性症状。随着现代技术的应用,越来越多的研究显示,阴性症状还与神经病理学测量的结果相关一致性较高,尤其是在对前额叶功能或脑组织容积的测量方面。

临床和研究中用来测量阴性症状的量表非常多,包括的条目也各有不同。在这些量表中,得到普遍认同并被广泛使用的是阴性症状评定量表(SANS)。SANS将阴性症状分为五个部分,即情感冷淡或情感迟钝、精神性失语、动机缺乏/情感淡漠、兴趣缺失/社交缺乏、以及注意力障碍。其他用来测量阴性症状的量表还包括:阴性和阳性症状量表(PANSS)、简明精神病状态评定量表(BPRS)、缺陷综合症评定量表(SDS)、Krawiecka-Manchester量表(KMS)、情感迟钝量表(EBS)、Lewine阴性症状量表(NSS Lewine)、Pogue-Geile 和 Harrow阴性症状量表(NSS P, G, and H)。对这些量表进行比较后发现,尽管这些的量表的整体相关性较好,但对某些症状的定义却存在明显的不同,尤其表现在社会隔离、兴趣缺失、动力缺乏或情感淡漠几个条目之上(见表4.9)。虽然这些评定工具在某些方面存在差异,但正是利用这些量表,我们对精神分裂症的阴性症状有了更准确的认识。

表4-5-1 多种阴性症状量表的对比

阴性症状条目

SANS

PANSS

BPRS

KMS

SDS

EBS

NSS

Lewine

NSS P,G 和 H

情感冷淡

X

X

X

X

X

X

X

X

  面部表情无变化

X

X

X

X

X

X

P

X

  自发性活动减少

X

X

X

P

P

P

P

X

  肢体性表达缺乏

X

X

X

P

P

P

P

X

  缺乏目光的接触

X

X

P

P

P

P

X

  缺乏情感反应

X

X

X

X

X

X

P

X

  不恰当的情感

X

X

X

X

  缺乏声调变化

X

X

X

X

P

X

X

精神性失语

X

P

X

X

P

  语量贫乏

X

X

X

X

X

X

  言语内容贫乏

X

P

P

X

X

X

  自我封闭

X

P

P

P

  应答潜伏期延长

X

P

P

X

动机缺乏/情感淡漠

X

P

P

  缺乏修饰/卫生

X

X

X

  工作/学习无法持续

X

P

  躯体性的能力缺失

X

兴趣缺失/社交缺乏

X

P

P

X

P

  少有娱乐活动

X

P

P

P

  性兴趣降低

X

P

X

  保持亲密的能力降低

X

P

P

P

  少有朋友/更喜欢独处

X

X

X

P

P

注意缺陷

X

  社会性的注意迟钝

X

P

  精神状态检查时注意迟钝

X

其他条目

  情感退缩

P

X

X

X

P

  缺乏和睦的关系

P

X

X

P

  较差的抽象思维

X

  刻板思维

X

X

  精神运动性迟滞

P

X

X

X

X

  缺乏目的感

P

P

X

X

  疲乏

X

  言语缓慢

X

X

X

  抑郁的表现

X

  思维松弛/不连贯

X

X

  声音微小

P

X

备注:SANS,阴性症状评定量表;PANSS,阴性和阳性症状量表;BPRS,简明精神病状态评定量表;SDS,缺陷综合症评定量表;KMS,Krawiecka-Manchester量表;EB,情感迟钝量表;NSS Lewine,Lewine阴性症状量表;NSS P, G, 和 H,Pogue-Geile 和 Harrow阴性症状量表;X-完全重叠;P-部分重叠。

最近由美国国立精神卫生研究所组织召开的一致性讨论会议建议,将阴性症状分为五个基本范畴:动机缺乏、兴趣缺乏、情感迟钝、社交回避和精神性失语。而最普遍的阴性症状是动机缺乏和兴趣缺乏。

动机缺乏是指意愿和动力的缺失(在神经病学上,这有时被认为是意志缺失)。在精神病学上,意愿和动力的缺失常被认为是兴趣缺失的表现,但事实上它反映的是一个独立的病理学类型。动机缺乏与情感淡漠非常相似,并且两者存在密切的联系——动机缺乏标志着行动能力的损害,而情感淡漠意味着对想法或工作的漠不关心。DSM-IV-TR对动机缺乏的定义是:不能开始和保持目标定向的活动。动机缺乏与修饰和卫生行为的缺陷尤为相关,并且严重损害教育的和职业的发展。尽管这一损害常常被人们忽视,但这种意愿的缺失会使病人严重致残。

兴趣缺乏是指没有能力从行为或关系中发现或取得快乐,这可能是阴性症状中持续最久的症状。DSM-IV-TR对兴趣缺乏的定义是:失去兴趣或快乐。兴趣缺乏在精神分裂症患者中非常普遍,有将近一半的病人存在相当严重的兴趣缺乏。虽然兴趣缺乏也存在于抑郁症当中,但是它确实是精神分裂症阴性症状的一部分,它不应该被认为是一种抑郁的表现。失去感觉到快乐或奖励的能力,这可能是病人在描述自己生活时谈到的主要内容。有些病人会整日不断的进食垃圾食品或不停的抽烟,因为“这是我唯一喜欢做的事”;这看起来是一种明确的奖赏动机,似乎否定了兴趣缺乏的存在。但是最近的研究比较了预期快乐和快乐体验能力的区别,这些研究的结果可能可以解释外在表现上的兴趣缺乏与病人自我报告的体验的不一致性。研究显示,存在兴趣缺乏的精神分裂症患者在参与到快乐的活动中时,可以体验到与正常对照组相似水平的快乐,但是他们的预期快乐水平显著低于对照组;失去预期快乐与量表中测量的兴趣缺乏,以及功能预后存在关联。预期快乐的缺失会减少动机,而这可能可以解释动机缺乏和兴趣缺乏之间的密切联系。

情感迟钝包括两方面的内容,即无能力理解或领悟别人的情感表现和无能力表达自己的情感,这是精神分裂症功能损害的重要预测因子。表达上的迟钝包括在言谈, 面部表情、姿势和韵律方面存在缺陷,并且患者对这些社交信息的理解似乎也受到了损害。DSM-IV-TR中称其为“情感冷淡”,并将其定义为:该个体的面部无变化且反应迟钝,很少有眼睛接触且身体语言减少。这一症状在男性、早发的病人和病前功能较差的病人中更加普遍,并且该症状预示着患者在生活质量的测评中得分更低。

社交回避有时被认为是“消极的或者是无兴趣的社交回避”,包括对社会关系的漠不关心和社会化意愿的降低。该症状包括对家庭和朋友关系的渴望降低、性兴趣的减少、狭隘的家庭和朋友关系、以及亲密感缺失。具有社交回避的病人还在思维方面存在缺陷,他们无法设身处地的理解其他人的想法。

精神性失语是指言语交流的减少,25%以上的精神分裂症患者都有这一症状。尽管精神性失语包括言语缺乏和词汇量的缺乏,但是只有言语缺乏属于阴性症状。言语的缺乏被认为是言语认知功能水平降低的结果。同时,还有假说认为精神性失语是一种“阴性的思维障碍”。这种言语的缺乏包括反应潜伏期的延长、简略的言语反应、以及缺乏或完全没有自发性言语。DSM-IV-TR对其的定义是:“短暂、简单、空洞的回复”。如果贫乏的谈话内容出现于大量言语的背景当中,那么该症状更可能与思维障碍相关。情感迟钝、精神性失语和社交回避之间的联系要比他们与动机缺乏和兴趣缺乏的联系更为密切,据此可能可以将阴性症状分为两个基本的类型。较差的注意力也被考虑为阴性症状,但是它与瓦解性症状的联系要高于与其他阴性症状的联系。

从继往和现在的一些研究中我们可以得出一些重要的结论:(1)阴性症状不同于阳性症状、神经认知和社会功能,是精神分裂症的一个独立症状;(2)目前的研究证据证明,阴性症状至少包括2个亚型,即面部表情减少和动力缺乏;(3)注意缺陷、不恰当的情感和言语内容贫乏这些继往被认为是阴性症状的表现与精神分裂症的神经认知或瓦解症状的联系更为紧密;(4)兴趣缺失这一术语表述从严格意义上来说并不是阴性症状的核心症状。精神分裂症患者虽然存在表达的缺陷,但是这些调查研究均未能证明患者存在情绪体验的障碍。更确切的说,患者可能仅存在预期快乐的缺陷;(5)动机缺乏是阴性症状的核心症状,会直接影响到精神分裂症的功能性结局,甚至作为额外的因素直接影响到神经认知的功能缺陷。

因此有学者根据简约性原则(即在解释某些事物时,使用越少的假设越好)提出了新的假说,他们认为所有的症状都可以归于动机缺乏之下。作为原发性症状的组成部分,动机缺乏会转变为功能表现的降低,而功能表现正是精神分裂症长期预后的一个早期可识别的标志。社会性缺乏和精神性失语是这种意愿普遍减少的表型表现,是临床上可观察到的加重的社交回避(社交回避是精神分裂症前驱症状的一个主要特征)。情感迟钝则是意愿减少的最严重表现,而快乐的能力仅在欲求驱力方面存在缺陷(图4-5-1)。

临床上一般认为,典型的阴性症状病人应该会病程较长、需人照顾、消极被动、不关心自己周围发生的事情、并且阴性症状可以先于发病出现。在高危人群中,兴趣缺乏和社会隔离可以预测精神分裂症的发生。在首次发病的患者中,阴性症状可能被患者戏剧性的恐惧、烦躁、和精神病态所掩盖,但是大部分病人在显性发病之前,均会出现一些阴性症状。兴趣缺乏是最普遍的,大约有一半的病人最初表现为这一症状,而动机缺乏和情感迟钝也很普遍。如果在第一次入院时存在明显的木僵状态,那么今后出现显著的阴性症状的风险将会明显提高。所有的阴性症状在疾病的第一年都会进一步发展,而精神性失语在起病初期相对较少,之后会有所增加。每一个病人的疾病发展都会有所不同,很多病人的阴性症状病程甚至是变化的,有时显著有时减弱。但是,病初的显著阴性症状比精神病态或瓦解症状的水平更能预测未来的病程。

阴性症状可以由多种原因导致,包括医源性的原因(图4-5-2)。长期的院护照顾或者从街道和庇护所获得温饱,都会消除正常的和预期的快乐,并且会增强患者缩小人际关系网络的意愿和行动。精神分裂症患者可能会失去表达意愿和维持社会关系的能力,而倾向于寻求简单的回报。另一个频繁出现却被人们忽视的阴性症状的原因是抗精神病药物的治疗。药物治疗可以引起类似于阴性症状的表现,而其与真正的阴性症状的区别只能通过对疾病史的了解和经验性的药物调整试验来加以区别。有报告显示,抗精神病药的超剂量使用会导致情感迟钝、活动的减少、修饰和卫生问题、以及已经存在于药物说明书上的兴趣缺乏。尽管如此,很多治疗药物过量的病人依然维持着这样的状态而得不到改善。锥体外系反应不应该被用作衡量药物所致阴性症状的标准,因为即使是药物剂量已经调整到可以显著降低阴性症状时,锥体外系量表的评分依然变化不大。

阴性症状还可以由其他的精神症状引起,阳性症状是情感淡漠、社交退缩和精神性失语的一个普遍原因。被害妄想会使患者陷入疯狂的寻求自我保护的尝试当中,但它也会引起恐惧,导致严重的主动社交回避,并且显著的幻觉也会增强这些恐惧。频发的和插入式的幻觉会直接导致退缩和懒散,并严重的影响患者的注意力。在精神分裂症抑郁是非常普遍的,在访谈中如果不仔细询问常常会被忽视,而情感淡漠和情感迟钝的出现可归因于精神分裂症疾病本身的发展,它们不属于可治疗的情感障碍。除了药物治疗作用引起的阴性症状外,继发性阴性症状在发病的第一年内常常可以被消除,有时时间的推移可以帮助我们鉴别原发性的和继发性的阴性症状;那些超过一年病程而未减少的的症状和那些经过药物调整而未消除的症状应该被考虑为原发性阴性症状。

图4-5-2 医源性导致阴性症状的原因

原发性阴性症状是指那些由于疾病本身发展而来的阴性症状,它在精神分裂症的症状中变化最小。因此存在显著的原发性阴性症状的病人在他的整个病程中都会具有这些症状,而这种持久的阴性症状预示着未来的残疾失能。如果存在多种阴性症状和需人护理的病史,则意味着患者的病程很可能是持续性的,并且可以确诊为缺陷综合症(表4-5-2)。

表4-5-2  缺陷综合征量表的条目

1. 至少存在以下2项阴性症状:

  A.情感受限

  B.情感范围缩小

  C.言语贫乏

  D.兴趣减退

  E.目的感减退

  F.社交动力减退

2. 一些病人合并有2个或更多的上述阴性症状,这些症状在疾病发生的最初12个月内出现,并且常常在疾病的稳定期持续存在(包括慢性精神病状态)。这些症状可能可以或难以在短暂急性的精神病性瓦解症状或代偿失调症状中被察觉。

3. 上述阴性症状是原发性的,属于疾病病程发展的结果,而非继发于如下其他因素:

  A.焦虑

  B.药物效应

  C.多疑(和其他精神病性症状)

  D.精神发育迟滞

  E.抑郁

4. 病人符合DSM精神分裂症的诊断标准

存在缺陷综合征的精神分裂症患者的预后非常差,很难达到完全的功能恢复。与那些没有缺陷综合征的精神分裂症患者相比,他们的生活质量更差、住院时间更长、症状出现得更加频繁、存在更严重的社交性和躯体性兴趣缺乏,并且他们的智商一般更低、更缺乏教育、工作表现和病前社会适应更差、以男性居多且更不易婚育。他们通常起病隐匿(阴性症状不断发展)、瓦解行为更严重、对药物治疗和社会技巧训练的反应更差。尽管如此,并不是所有的症状和预测因子在存在缺陷综合征的精神分裂症患者中都更差。他们并不比其他病人存在更多的幻觉和妄想;他们不太容易出现严重的的社会主题性的妄想;更少出现严重的多疑和焦躁不安;并且比其他病人更少出现自杀观念和自杀尝试。对于诊断有缺陷综合征的病人的治疗和功能的研究是相当深奥复杂的,但是我们已经可以通过特殊的训练和使用缺陷综合征量表来对此进行评估。

虽然缺陷综合症只影响到了少数的精神分裂症患者,但这已经足够多了。精神分裂症患者中存在缺陷综合征的估计比率在10%-30%之间;在疾病早期这一比率较低,但在最初的5年内会不断增加。最近的一项包含23个研究的meta分析显示这一比率约为30%。与缺陷综合征相关的人口统计学特征显示夏季出生是重要的危险因素,这与我们所熟知的精神分裂症风险模型恰好相反(通常认为冬季出生是精神分裂症的危险因素)。

阴性症状经常被认为是病情恶化的表现之一,但是在一些存在抑郁精神分裂症患者中,阴性症状常常和加重的阳性症状一起出现,当阳性症状消失时,这些阴性症状也随之消失。在这样的案例中,临床医生常常期望使用抗精神病药来改善阴性症状。事实上,相关的药物试验也确实发现药物治疗可以降低阴性症状的严重程度。

二、阴性症状的可能机制及治疗原理

阴性症状的药物治疗方法在全球范围内得到了广泛的研究,一些有代表性的研究策略包括:基本分析、相关性分析、Path分析和Meta分析(表4-5-3)。

表4-5-3研究阴性症状的方法策略和代表性研究

方法

策略

代表性研究

基本分析

在治疗期间检测阳性和阴性症状的变化

Marder和Meibach的研究/阴性症状和阳性症状均得到改善

相关性分析

检测症状反应间的模型/内在联系

Rosenheck等人的研究/氯氮平对阴性症状的改善作用与阳性症状的显著改善相关

Path分析

统计分析症状簇对整体的贡献度

Tollefson等人的研究/原发性阴性症状得到改善

Meta分析

对症状反应进行统计学上的Meta分析

Leucht等人的研究/药物对阴性症状的改善非常有限

基于这些研究,有假说认为,精神分裂症的阴性症状与中脑皮质神经元的多巴胺缺乏有关,这种缺乏可能是原发性的缺乏,也可能继发于抗精神病药物的D2受体阻断作用,还可能是由于受这一通路中过量的5-羟色胺抑制所致(图4-5-3)。从理论上来说,增加中脑皮质多巴胺通路的多巴胺水平可能可以改善阴性症状(图4-5-4。但是,我们已经假设在边缘系统通路中存在过量的多巴胺,任何增加这一通路中多巴胺水平的行为均会加重阳性症状。因此,我们面临一个治疗学的困境:如何才能既增加中脑皮质通路中的多巴胺,又能降低边缘系统通路中多巴胺的活性?

5-羟色胺对多巴胺有着重要的影响,但在多巴胺的4条通路上其作用有所不同。中脑皮质通路中5-羟色胺与多巴胺的平衡不同于黑质纹状体通路,在黑质纹状体通路中D2受体是占优势的,而在大脑皮质中的很多部分,5-羟色胺2A受体比D2受体更具优势。对5-羟色胺2A的拮抗作用不仅与D2的拮抗作用相反,还会增加中脑皮质通路中多巴胺的活性。因此,在中脑皮质通路中,具有5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDA)性质的非典型抗精神病药能够作用于皮质中存在的大量5-羟色胺2A受体,从而增加多巴胺的释放,同时仅拮抗皮质中较少的D2受体。在这一部分脑区中,多巴胺的释放作用要明显的胜过其阻断作用,从理论上来说应该有利于改精神分裂症的善阴性症状。而大量的临床试验也显示,非典型抗精神病药在改善阴性症状方面要优于安慰剂和典型抗精神病药。中脑皮质多巴胺通路中多巴胺缺乏是精神分裂症阴性症状病因的重要假说,因此,5-羟色胺-多巴胺拮抗剂在中脑皮质多巴胺通路中的特性帮助我们解决了之前提到的治疗学困境,即如何在提高中脑皮质通路中的多巴胺水平以治疗阴性症状的同时,又能降低边缘系统通路中多巴胺的活性以控制阳性症状。

正电子成象术(PET)也显示,典型的抗精神病药在治疗剂量时不会阻断皮质中的5-羟色胺2A受体,因为这些药物缺乏这样的结合特性。而非典型抗精神病药在治疗剂量时几乎可以完全阻断皮质中的5-羟色胺2A受体(图4-5-5)。当5-羟色胺2A受体被阻滞时,多巴胺开始大量释放,这可以部分解释为什么非典型抗精神病药在改善阴性症状方面要优于典型抗精神病药。虽然在阴性症状病因学方面还有一些其他的神经学机制在起作用,但是在中脑皮质通路中的5-羟色胺和多巴胺对阴性症状的产生起着非常重要的作用。

三、阴性症状的药物治疗

1.典型抗精神病药 使用典型抗精神病药治疗阴性症状的研究相对较少,有研究发现匹莫齐特和舒必利可能对阴性症状具有改善作用。但这些研究均未考虑EPS的影响,并且一些支持性的证据并非来自于以试验为基础的研究。

2.非典型抗精神病药

1)氨磺必利:在原发性阴性症状的药物治疗研究中,对氨磺必利的研究最多。有多个双盲研究选择了阴性症状突出的病人作为研究对象,将氨磺必利与安慰剂或典型抗精神病药进行了比较。结果显示,氨磺必利对原发性阴性症状的改善要略优于安慰剂,但是否优于其他抗精神病药仍需进一步的研究对比。Leucht等人进行的Meta分析的显示,氨磺必利对阴性症状的改善要略优于(已达到显著水平)安慰剂;尽管在该分析包括的试验中,氨磺必利要显著优于安慰剂,并且略优于典型抗精神病药,但是因为这些试验的样本量较小而缺乏说明性。该分析还显示,病程小于2年的病人对氨磺必利的反应率为63.2%,病程大于10年的病人对该药的反应率为17.9%。对于那些病程在2-5年或者5-10年的病人,他们对氨磺必利的反应率分别为40.4%和34.3%。一些研究还评估了氨磺必利对于急性起病患者的一般阴性症状的疗效。结果显示,氨磺必利与利醅酮和氟哌噻吨的疗效相当,优于或者等效于氟哌啶醇;使用氟哌啶醇进行治疗的患者在添加氨磺必利后,阴性症状得到了显著改善,而阳性症状无明显改善;而使用氯氮平进行治疗的患者添加氨磺必利后,阴性症状和阳性症状均得到了显著的改善。

2)氯氮平:虽然氯氮平对原发性阴性症状并没有显著的疗效,但对一般性阴性症状具有显著的改善作用。这种效果可能是得益于氯氮平对阳性症状和抑郁症状的疗效,以及较少的EPS。因此,那些因为原发性阴性症状而出现治疗抵抗的患者,并不推荐使用氯氮平。  

3)利醅酮:口服利醅酮对原发性阴性症状的疗效还不明确,而其对一般性阴性症状的改善虽然略优于典型抗精神病药,但这些改善的阴性症状可能存在医源性的原因。而目前也缺乏有力的证据来证明利培酮的长效制剂在短期或长期的治疗中对阴性症状有效。

4)奥氮平:尽管理论性研究的结果令人鼓舞,但是用奥氮平治疗阴性症状的试验结果却相互矛盾。奥氮平对一般阴性症状的疗效与利培酮基本相当,并且优于氟哌啶醇。但我们依然不知道它的这种作用是否源于其对EPS、情绪或阳性症状的影响。

5)佐替平:对佐替平的研究较少,虽然有研究显示其对阴性症状的改善效果要优于氟哌啶醇,但该研究未考虑继发性阴性症状对结果的影响。另一个研究选择了无急性加重至少5个月的阴性症状病人,结果显示佐替平对阴性症状具有改善作用。然而在Möller等人的研究中,虽然在控制好阳性症状、抑郁症状和EPS后,佐替平能显著的改善原发性阴性症状,但与安慰剂组无统计学差异。

6)阿立哌唑和舍吲哚:为期一年的双盲研究显示,阿立哌唑对阴性症状有显著的改善作用,明显优于氟哌啶醇;并且这种改善作用对基线时存在严重阴性症状的患者更加显著。Path分析显示,改善抑郁症状、阳性症状和锥体外系症状对阴性症状整体改善的贡献度仅为41%,而阿立哌唑对阴性症状的直接改善作用达到了61%。阿立哌唑对一般阴性症状的改善也非常好,并且使用氯氮平的难治性阴性症状的患者,在合用阿立哌唑后,阴性症状得到了改善。同样是使用Path分析,2个类似的研究在控制了阳性症状、抑郁症状和EPS的影响因素后,均证明舍吲哚对阴性症状的改善要明显优于氟哌啶醇。

7)喹硫平和齐拉西酮:喹硫平和齐拉西酮对原发性阴性症状的疗效还不清楚,但他们对一般阴性症状的改善作用要显著优于安慰剂。喹硫平要略优于氟哌啶醇和氯丙嗪,与利培酮和奥氮平相当,但它的可耐受性显得更好。齐拉西酮也与利培酮和奥氮平的疗效相当,优于氯丙嗪,并且它对治疗抵抗的病人的阴性症状也有明显的改善。

3.其他药物

1)甘氨酸和D-环丝氨酸:NMDA受体复合物在精神分裂症的谷氨酸模型中扮演着重要的角色,而甘氨酸和D-环丝氨酸能与NMDA受体复合物结合从而改变神经传递。很多安慰剂对照试验都将他们作为典型或非典型抗精神病药的辅助用药。这些研究显示,排除掉阳性症状、EPS或抑郁的干扰后,甘氨酸和D-环丝氨酸的辅助用药可以显著的改善阴性症状。但在关注这些令人鼓舞的发现时,我们还应该看到,这些研究的样本量都非常小(9 -22名患者),并且仅有个别研究选择了原发性阴性症状为研究对象。还有研究显示,氯氮平在合用D-环丝氨酸后阴性症状不但未得到改善,反而更加严重;而在合用甘氨酸后阴性症状也没有得到改善。

2)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂:SSRIs常被当作辅助用药用于阴性症状的治疗,一些研究显示,氟伏沙明和氟西汀与传统抗精神病药合用,可以在短期内显著的改善阴性症状。甚至有试验显示,在排除阳性症状、抑郁症状和EPS的干扰因素后,氟伏沙明与典型抗精神病药合用可以改善原发性阴性症状;帕罗西汀与典型或非典型抗精神病药合用也可以改善原发性阴性症状。尽管如此,也有研究显示西酞普兰和舍曲林在与抗精神病药合用时却没有改善阴性症状的作用;氟西汀与氯氮平合用对阴性症状也并无明显的益处。虽然在一个开放研究中氟哌啶醇与氨磺必利或氟西汀合用均能显著改善阴性症状,但是合用氟西汀组的抑郁评分得到了显著的改善,因此无法排除抑郁对阴性症状的影响。目前对SSRIs合并抗精神病药改善阴性症状的机制仍不清楚,各种试验结果的一致也较差,因此还需进一步的研究以证实这种组合策略的合理性。

3)其他类型的抗抑郁药:其他类型的抗抑郁药也被尝试用于阴性症状的治疗。有小样本的研究显示,米氮平在和氟哌啶醇或者氯氮平合用时可以显著的改善阴性症状,并且这种改善是独立于阳性症状、抑郁症状和EPS的改善之外的。而瑞波西汀则对阴性症状无明显的改善作用。

还有一些新药被初步证明能改善阴性症状,它们包括:莫达非尼、脱氢表雄酮、地普雷尼尔、加兰他敏、银杏、亚甲蓝、纳曲酮、司立吉林和培高利特。而添加必需脂肪酸类的研究结果混杂因素过多,使用雌激素类的研究结果则令人非常失望。这些被初步证明对一般阴性症状有效的新药,仍需进一步的研究以证明其对原发性阴性症状是否有效。

三、心理治疗

因为阴性症状的病人回应性较差,使得心理治疗难以在以这类症状为主的病人中开展。这方面的指导性资料也非常有限,报道较多的行之有效的方法是认知行为疗法(CBT)。但因为其具有明显的个体特性,所以难以广泛应用。家庭精神病学教育也是一种较好的方法,它不仅可以降低阴性症状的严重程度,还可以提高家庭正性情感的表达和家庭生活质量。心理治疗的对阴性症状的益处可以从Mojtabai等人所做的Meta分析中得到证实,该分析共包括了106个各种形式的心理治疗研究。结果显示,心理治疗对一般阴性症状的有效度为0.51,是氨磺必利对原发性阴性症状有效度的两倍。因此,心理治疗在阴性症状中的应用值得我们进行进一步的研究。

四、经颅磁刺激

经颅磁刺激作为一种新的方法正在被尝试用于阴性症状的治疗当中。最近的一项包含了9个试验,213名病人的Meta分析显示,从整体上看治疗组和对照组之间存在统计学上的显著性差异,但这种方法的有效度仍显得较小,仅为0.43。当只分析那些使用10Hz刺激频率的研究时,平均有效度上升到了0.63。当只分析那些选择服药稳定的患者作为试验对象的研究时,平均有效度则降到了0.34。而长期治疗(≥3周)的有效度要高于短期的治疗,两者分别为0.58和0.32。因此,经颅磁刺激作为一种治疗阴性症状的潜在方法,还需进一步的研究来证实其疗效和规范其用法。


          作者:吴仁容 欧建君 , 摘自《精神分裂症》2012 (赵靖平 郑英君等参与修改)

          中南大学湘雅二医院精神卫生研究所 

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发表于:2013-06-29 18:04

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