郑英君大夫的个人网站 doctorzyj.haodf.com
医生头像

郑英君   副主任医师 副教授

收藏本站

本站已经通过实名认证,所有内容由郑英君大夫本人发表

当前位置: 广州市脑科医院 > 郑英君 > 文章列表 >精神分裂症病因学与药物治疗学进展(中,治疗部分) (摘自 《精神病学新进展》2010年版)

论文精选

精神分裂症病因学与药物治疗学进展(中,治疗部分) (摘自...

发表者:郑英君 人已读

郑英君 广州市脑科医院   赵靖平    中南大学湘雅二医院精神卫生研究所

 

三、精神分裂症的药物治疗学新进展

    (一)国外抗精神病药物大规模临床随机对照研究进展

     临床选择药物时,公认最有力的客观依据是大规模的临床随机对照(RCT)研究结果,而且这一RCT研究需要以非盈利目的为前提。虽然从上世纪90年代开始进行了很多RCT研究,但是他们中大多是以氟哌啶醇为对象进行的。如今人们质疑这些试验中氟哌啶醇组很多是以不利的条件进行对比试验的。那些早期的RCT研究中,氟哌啶醇口服剂量大多是15~20mg/day,而且是没有任何抗帕金森药物预防性投药的情况下进行的,致使氟哌啶醇组的脱落率很高,脱落的主要原因不是锥体外系副反应等,而是记录为治疗效果不佳。Rosenheck等(2005)认为是氟哌啶醇组的某些EPS副反应导致医生会认为对阴性症状等疗效差而提前终止了试验。当然氟哌啶醇本身作为典型抗精神病药物的代表可能也有其设定上的自身缺陷,因此下文介绍的CATIE研究中改成了奋乃静。在非典型抗精神病药物之间的疗效对比RCT研究中,由于试验费用过高,因此会出现药商赞助的情况,从而导致试验结果有利于药商。可笑的是,曾经在不同的RCT试验中分别出现了“奥氮平疗效比利培酮强;利培酮疗效优于喹硫平;喹硫平疗效却比奥氮平强”的奇怪结果[5]。因此,荟萃分析结果虽然相对客观,但由于所采用每个RCT试验的数据受影响因素较多,所以有必要开展大规模非盈利目的的RCT研究。近几年本领域的著名大规模RCT研究包括CAFE(美国)、EUFEST(欧洲)、CATIE(美国)和CUtLASS(Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study,英国)、SOHO(schizophrenia Outpatient Health Outcome study,欧洲10国)。下面我们将主要介绍更加具有选药参考意义的前三项研究及其分析结果:广州市惠爱医院精神科郑英君

1CAFEComparison of Atypicals in First Episode of PsychosisStudy

CAFE研究是美国开展的一项针对首发精神疾病患者,旨在比较奥氮平、喹硫平和利培酮三药对首发精神分裂症患者治疗有效性和安全性的大规模临床双盲随机对照试验。该试验52周治疗的研究结果如下[6-7]

(1)用药剂量:奥氮平(2.5~20mg/day,平均11.7mg/day),喹硫平(100~800mg/day,平均506mg/day),利培酮(0.5~4mg/day)。

(2)无论任何原因各药物治疗组的停药率和中止治疗时间:分别为奥氮平组68.4%(28周),喹硫平70.9%(25周),利培酮71.4%(25周),三者间没有统计学差异。中止治疗时间(The time to treatment discontinuation)是指患者选用某种药物治疗开始直到无论任何原因而停止该药物治疗为止的时间段,是该试验的疗效指标之一。

(3)疗效比较结果:第12周时喹硫平比其他两种药物控制阳性症状的疗效差,到第52周时只显示比奥氮平治疗阳性症状疗效差,与利培酮的疗效之间无显著差异。总疗效(CGI)、对抑郁症状的疗效及生活质量改善(QOL)比较三者间无显著性差异。治疗有效率分别为:奥氮平64%、喹硫平58%、利培酮65%,三者间无显著性差异。

(4)安全性与耐受性比较。奥氮平组:嗜睡53%、肥胖51%、失眠38%。喹硫平组:嗜睡58%,睡眠时间增加42%,肥胖40%。利培酮组:嗜睡50%,月经失调47%,肥胖41%。喹硫平的特征性副反应是口渴和睡眠过多,而流涎和乳房异常发育是利培酮的特征性副反应。锥体外系反应(EPS)的发生频率三者无显著差异。但治疗EPS药物的合用比例显示,奥氮平11%和喹硫平4%之间有显著差异。第12周和第52周时的肥胖指标(BMI)显示,奥氮平比其他两药使用者BMI值均明显增加。第52周后体重比开始治疗前增加7%以上的患者比例分别为:奥氮平80%,喹硫平50%,利培酮58%,奥氮平比其他两者显著增多。利培酮对女性患者体重和BMI增加的影响较大,但对甘油三酯和胆固醇增加的副反应却比其他组影响小。对催乳素的影响结果则显示,无论是12周还是52周后均为利培酮影响最显著。

(5)对认知功能的疗效评价:第12周时喹硫平组在言语流畅性、信息处理速度(Digit Symbol Test)、注意力的持久性(Continuous Performance Test)等方面显著好于奥氮平组,前两项检测中喹硫平组甚至显著好于利培酮组。而在工作记忆测试中,利培酮组较奥氮平组有显著改善。在第12周时的其他认知功能测试,三者无显著差异。但在第52周的测试中,所有的指标三者间均无显著差异。

 2EUFESTThe European First Episode Schizophrenia Trial):

     EUFEST是2005年起,由the European Foundation for Research in Schizophrenia在欧洲13个国家及以色列共同开展的一项大型开放性、随机对照临床试验,其目的是为了比较SGA(包括氨磺必利,喹硫平,奥氮平,齐拉西酮)与氟哌啶醇(FGA)对首发精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂情感性精神障碍患者的疗效及副反应等指标。入组年龄为18~40岁,试验治疗时间为12个月。该试验结果的相关论文目前仍没有完全报告完毕,本文仅就已经发表的关于首发精神分裂症方面的试验结果进行简要叙述[8]

(1)用药剂量:氨磺必利(200–800 mg/day,平均450.8 mg⁄day),奥氮平(5–20 mg/day ,平均12.6 mg⁄day),喹硫平(200–750 mg/day,平均498.6 mg⁄day),齐拉西酮(40–160 mg/day,平均107.2 mg⁄day),氟哌啶醇(1-4mg/day,低剂量用药[9])。

(2)停药率:氟哌啶醇72%,氨磺必利40%,奥氮平33%,喹硫平53%,齐拉西酮45%,氟哌啶醇较各SGA组停药率显著增多。

(3)疗效比较:

概念:该试验中,治疗反应率(response rates)的计算公式为:{(基础PANSS分值-30)-(随访时的PANSS分值-30)}×100÷(PANSS基础分-30)。缓解(Remission)被定义为:PANSS各分项评分均≤3,且至少维持半年以上。

经过12个月的治疗,治疗反应率≥50%的患者比例分别为:氟哌啶醇37%,氨磺必利67%,奥氮平67%,喹硫平46%,齐拉西酮56%。缓解的患者比例为:氟哌啶醇17%,氨磺必利40%,奥氮平41%,喹硫平24%,齐拉西酮28%。研究者指出,各SGA组的上述指标均好于氟哌啶醇组。

 (4) 安全性与耐受性比较: 锥体外系副反应(EPS)中静坐不能的发生率有显著差异,氟哌啶醇26%,齐拉西酮28%,而奥氮平10%,喹硫平13%,氨磺必利16%。服用氟哌啶醇后类帕金森症状副反应的发生率约为34%较非典型抗精神病药物(6%~17%)高。体重增加超过基线7%患者的发生率:奥氮平86%,喹硫平65%,氨磺必利63%,氟哌啶醇53%,齐拉西酮47%。高泌乳素血症发生率:氨磺必利显著高于其他组,氨磺必利89%,奥氮平50%,齐拉西酮46%,氟哌啶醇44%,喹硫平41%。血糖过高:奥氮平30%,其他组在18%~22%之间。奥氮平对甘油三酯和胆固醇增加副反应的影响也较其他组更显著。

(5)对498名首发精神分裂患者和220名健康对照组进行神经认知功能测定,发现在精神分裂症发病早期就有轻度或重度的认知功能损害,包括注意力、记忆力、执行功能和精神运动速度等。患者的认知功能得分较正常组低0.5-1.5个标准差。同时,研究者认为认知功能损害与各抗精神病药物的治疗无关。

3CATIEClinical Antipsychotic Trial of Intervention EffectivenessStudy

最后介绍比较复杂的CATIE研究。CATIE 研究是美国NIMH主持开展的针对慢性精神分裂症患者为期18个月的临床药物疗效观察试验,旨在比较非典型抗精神病药物之间及与其典型抗精神病药物(奋乃静)之间的疗效、复发住院率及副反应等方面的评价,是临床药理学试验中里程碑式的研究。实验分三阶段进行[10]

第一阶段试验:

该阶段为随机双盲对照试验,入组患者数共1493人。根据患者所使用的药物分为5组进行统计分析。各种药物的使用剂量分别是:奥氮平7.5~30mg/day(平均20.1),喹硫平200~800mg/day(平均543.4),利培酮1.5~6mg/day(平均3.9),齐拉西酮40~160mg/day(平均112.8),奋乃静8~32mg/day(平均20.8)。

(1)停药问题:18个月内第一阶段试验的平均停药率高达74%。停药理由分别是:无效24%,副作用15%,患者自己决定停药30%,其他理由(例如搬家等)6%。18个月始终未换药且能一直坚持服药的患者比例分别为:奥氮平组36%,喹硫平组18%,利培酮组26%,齐拉西酮组21%,奋乃静组25%,奥氮平组显著多于利培酮组、喹硫平组及奋乃静组。由于副作用而停药的比例在各组间无显著差异。

(2)中止治疗时间与复发后住院情况:中止治疗时间是以慢性精神分裂症患者为对象的CATIE研究中的主要疗效指标之一。中止治疗时间的比较中,奥氮平组显著长于喹硫平、利培酮和奋乃静组。其中利培酮组又比喹硫平组的中止治疗时间长。复发后住院的比例方面,奥氮平为11%显著少于其他药物的15~20%。将这一数值进一步用治疗时间校正后得出住院风险值,奥氮平为0.29,其他药物为0.45~0.66,这样计算奥氮平组的复发后住院风险值是其他组的1/2~2/3。

(3)药物副反应:①体重增加:奥氮平组每月平均体重增加0.9公斤,且在试验结束时体重增加超过7%的人数达到30%,显著高于其他药物组的7%~16%。②代谢:奥氮平组较其他药物组更容易出现血糖、甘油三酯和胆固醇增高副反应。齐拉西酮是其中唯一能够改善代谢的药物。③催乳素:5种药物中,只有利培酮显著增高催乳素水平。

  第一阶段B组试验

第一阶段B组试验是指第一阶段试验中的奋乃静组由于任何原因停药后,可换用其他三种抗精神病药物(奥氮平、喹硫平和利培酮)之一进行疗效比较试验。目的是比较对使用过奋乃静的患者三种非典型抗精神病药物之间的疗效。第一阶段B组的试验结果:中止治疗时间的比较中,喹硫平组(平均9.9个月)和奥氮平组(平均7.1个月)显著长于利培酮组(平均3.6个月)。

第二阶段试验 包括疗效路径(Efficacy pathway)和耐受性路径(Tolerability pathway)两部分试验。因疗效差或不能耐受第一阶段用药者将分别进入第二阶段治疗的疗效路径或耐受性路径进行换药治疗,除氯氮平为开发试验外,其他均为双盲试验。疗效路径试验包括氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮组。耐受路径试验包括齐拉西酮、奥氮平、喹硫平和利培酮组。具体结果:

(1)疗效路径实验的第二阶段结果:氯氮平组中止治疗时间显著长于喹硫平和利培酮组,但与奥氮平组之间无显著性差异。PANSS减分情况比较中,12周时氯氮平组比喹硫平和利培酮组显著,而与奥氮平组间无显著性差异。氯氮平组的始终坚持治疗患者比例为49%,平均坚持治疗时间为10个月,而其他药物组在该试验阶段的始终坚持治疗者比例仅为16%,平均坚持治疗时间为3个月,有显著性差异。氯氮平组中2名患者分别因粒细胞缺乏症和嗜酸性粒细胞增高而中断治疗。

(2)耐受性路径试验的二阶段结果:中止治疗时间的比较方面,由于耐受性差而停药后进入第二阶段试验者,奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮各组间数值无显著差异。而由于疗效差停药后进入第二阶段试验者,奥氮平组比喹硫平组和齐拉西酮组更有效,利培酮组比喹硫平组更有效。坚持完18个月治疗的患者中,奥氮平组和利培酮组均为35%显著多于齐拉西酮组的23%和喹硫平组的16%。

(3)复发后住院情况和药物副反应:因复发而再次住院治疗的比例分别为:奥氮平组11%、利培酮组15%、喹硫平组20%、齐拉西酮组16%。体重增加7%以上的患者比例分别为:奥氮平组27%,利培酮组13%,喹硫平组13%和齐拉西酮组8%。奥氮平组的血甘油三酯和胆固醇增加显著,利培酮组则以催乳素水平增加显著为特征。

第三阶段试验

无论任何原因停用第二阶段治疗药物者将进入第三阶段开放性试验。在该阶段,可从9种药物治疗方法中开放性地选择:单一服用阿立派唑、氯氮平、奥氮平、奋乃静、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、注射氟奋乃静癸酸酯,或者上述任意两种药物合并使用。如果没有因为疗效不足,不耐受,或其他任何原因所导致的停药,患者可以采用没有被选择过的其他治疗方案直到试验结束。药物的选择基于一些临床因素,包括症状的严

问医生

与医生电话交流 开始

网上免费问医生开始

预约就诊

发表于:2013-05-22 19:47

郑英君大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物
  • 贡献值: 0

郑英君大夫电话咨询

郑英君大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

网上咨询郑英君大夫

郑英君的咨询范围: 抑郁症、精神分裂症、焦虑症,早期精神心理和行为异常、双相情感障碍(躁郁症)、失眠症、躁狂症;青少年情绪、行为问题的诊疗;各种心理障碍的鉴别诊断和认知行为心理治疗。临床特色:精神疾病全病程综合精神心理康复培训 更多>>

咨询郑英君大夫