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精神分裂症病因学与药物治疗学进展(最后部分 下)(摘自《精...

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郑英君 广州市脑科医院           赵靖平    中南大学湘雅二医院精神卫生研究所

 

(二)新机制药物的研发进展

     1.以谷氨酸假说为基础的新药研发

     Krystal等(2003)通过大量的研究提出了精神分裂症“谷氨酸系统功能异常增强假说”。这一假说的认为:①NMDA受体拮抗剂(PCP、氯胺酮、MK-801等)能够作用于GABA神经上的NMDA受体,抑制GABA神经的活性;②GABA释放减少导致GABA能神经元对谷氨酸神经抑制减弱;③由于GABA系统抑制减弱导致谷氨酸能神经系统脱抑制性大量释放,最终导致精神症状的发生。广州市惠爱医院精神科郑英君

由这一理论得出6个机制可以使谷氨酸能神经元释放谷氨酸减少,从而改善精神分裂症的症状:①NMDA受体激动剂;②甘氨酸转运体阻滞剂;③AMPA受体激动剂;④AMPA受体拮抗剂;⑤代谢型谷氨酸受体激动剂;⑥谷氨酸释放抑制剂。

(1)NMDA受体的甘氨酸结合位点激动剂和甘氨酸转运体阻滞剂。

以上机制①~⑤的药物已经开始在临床进行试验。符合机制①的glycine、D-serine、D-cycloserine等药物在临床试验中均证明可以作为目前的抗精神病药物的辅助药物,可以改善认知功能、阴性症状和部分阳性症状。符合机制①的药物由于投药量大,且存在安全性问题,不能成为抗精神病药物。符合机制②的药物天然的肌氨酸(sarcosine),由Tsai等在台湾开展了临床试验,结果不仅能改善认知功能,而且还能够改善阴性症状和阳性症状,没有明显的副反应。之后又被Lane等(2008)用随机双盲对照试验证明有效。由此,甘氨酸1型转运体阻滞剂(Glycine type 1 transporter,Gly T1)被大量地合成出来,包括:ALX-5407/NFPS、NPTS、Org24462/Org-24598、Lunbeck制剂和R213129等。合成出的第二代Gly T1阻滞剂能够增强NMDA功能的同时抑制谷氨酸的释放,另一方面还能抑制多巴胺能神经系统的传递,可能单独使用就能得到满意的治疗效果。这一机制的药物已成为目前新药研发的热点。

       (2)代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor,mGluR)激动剂。

     mGluR中与精神分裂症相关的是mGluR2/3R和mGlu5R受体亚型。

mGluR2/3R激动剂:mGluR2/3R在前额叶有高密度的分布,位于谷氨酸能神经末梢的突触前膜,mGluR2/3R激动剂能够抑制谷氨酸的释放,从而发挥抗精神病作用。Patil等(2007)用mGluR2/3R激动剂LY2140023和奥氮平的疗效对比,发现该药4周后的PANSS减分率与奥氮平无显著差异。在安全性方面未发现体重增加、高催乳素血症及EPS等副反应。这一实验已经在美国进入II期临床试验。这一新药非常值得期待。

     ②mGlu5R的变构调节剂(allosteric modulator)。mGlu5R分布于前脑和中脑,位于突触后膜。mGlu5R活化可以导致行为异常。由于直接用mGlu5R会引起受体下调(down-regulate)等副反应,因此只能期待研制变构调节剂。

     ③AMPA受体激动剂与拮抗剂。CX516可以结合于AMPA受体的变构位点(allosteric site),被谷氨酸激动后出现离子通道去极化时间延长,能够促进长时程增强(LTP)、改善学习和记忆功能。Goff等将其用于辅助治疗精神分裂症患者,结果表明能够改善认知功能。但没能得到重复试验的证明。而根据谷氨酸功能异常增强假说(glutamate hyperfunction)AMPA拮抗剂也可以做为治疗药物。Dursun和Deakin将AMPA受体拮抗剂lamotigine做为氯氮平的辅助用药应用于难治性精神分裂症患者,结果发现BPRS评分有明显改善。Kremer等也报道lamotrigine 400mg/day作为辅助治疗时,试验结果表明症状有显著改善。

     ④GABAA受体α2亚基的功能与抗精神病药物的研发。Lewis等(2006)发现,精神分裂症患者背外侧前额叶中GABAA受体α2代偿性异常增高(100倍)。认为这可能与精神分裂症患者的认知功能障碍,特别是工作记忆障碍有关。目前已经合成GABAA受体α2激动剂MK-0777,已进入临床试验阶段。

     2.神经肽相关物质NK3也具有成为下一代抗精神病药物的可能

     神经肽中的速激肽家族包括:P物质、神经激肽A和神经激肽B,分别主要和NK1、NK2和NK3受体高度亲和。其中NK3受体在脑内分别广泛,特别是在中脑腹侧被盖区与多巴胺神经系统的功能密切相关,能够调节多巴胺神经细胞的功能。NK3受体拮抗剂可能通过调节过度活跃的中脑腹侧被盖区内的多巴胺神经元使其正常化而发挥抗精神病作用。由此机制合成的药物为SR-14280(osanetant)和SB-223412(talnetant)。

NK3拮抗剂的临床试验结果:Meltzer等(2004)用SR-14280(osanetant)进行了双盲对照试验,结果表明Osanetant能够显著改善PANSS和BPRS评分,虽然略弱于氟哌啶醇组,但改善程度与氟哌啶醇组之间无显著性差异。6周试验完成率osanetant为43%明显高于氟哌啶醇组的31%,而且安全性好,未发现发生锥体外系副反应者。

3.促认知功能药物的应用与研发

     Nore’n等(2006)对12例慢性精神分裂症患者进行的标签开放性研究,其中9例给予加兰他敏辅助治疗,3例常规治疗。以CGl测试认知功能,结果显示,两组患者认知功能均有改善,治疗组PANSS评分降低6分,组间无显著差异,但尚不能说明加兰他敏无效,有待进一步评价。Schubert等给予1 6例病情稳定的患者进行加兰他敏辅助治疗,结果表明,加兰他敏能有效改善患者的记忆力和注意力。Allen和McEvoy通过双盲随机试验,在利培酮治疗的基础上加入加兰他敏结果能够显著改善患者的认知功能。但也有一项临床试验否认这一疗效。此外,SGA在基础实验中证明前额叶内Ach的释放明显增加,推测可能跟改善认知功能的机制有关。

近年来的研究证明α7烟碱能乙酰胆碱受体(α7nAchR)可能与精神分裂症发病有关。α7nAchR是神经型烟碱受体的主要组成部分,广泛分布在丘脑、海马、黑质、脊髓及淋巴细胞,与大脑的学习、记忆功能以及感觉门控功能有关。Freedman等(2004)发现15q14与精神分裂症P50感觉门控缺陷有关,而CHRNA7基因(编码α7nAchR)正位于15q13-q14,这是精神分裂症有关联的最早发现。之后生物学方面的证据、基因组扫描连锁分析及精神分裂症患者尸体脑组织研究也提示与精神分裂症相关。近几年有多个研究报道了CHRNA7基因单个核苷酸多态性与精神分裂症存在关联。研究表明,烟碱反复作用可通过激活突触前膜的N受体,激活电压依赖性Ca2+通道而促进DA释放。最近Sanofi-Aventis公司合成出编号为180711的α7nAchR部分激动剂。该药能够增加在海马和前额叶Ach释放的同时增强谷氨酸能神经传递,促进认知功能。该药被认为可能是改善精神分裂症认知功能和抑郁状态非常有希望的候选药物[11]

 

四、总结

     国外在大规模临床随机对照试验中的丰富经验值得我们学习和借鉴,同时我们也期待更加适合国人的本土化大规模RCT研究的进展。新机制药物的研发让我们对未来精神分裂症治疗的前景充满了期盼,而新机制药物的联合使用可能会成为将来精神分裂症药物治疗的趋势。当前,病因学研究及新药研发互相促进、相得益彰,相信这两方面研究的不断进步将会给患者、家属以及我们医生带来更多的希望和惊喜。

 

参考文献:

1.             Straub, R.E. and D.R. Weinberger, Schizophrenia genes - famine to feast. Biol Psychiatry, 2006. 60(2): p. 81-3.

2.             Ikezawa, K., et al., Impaired regional hemodynamic response in schizophrenia during multiple prefrontal activation tasks: a two-channel near-infrared spectroscopy study. Schizophr Res, 2009. 108(1-3): p. 93-103.

3.             Takizawa, R., et al., Reduced frontopolar activation during verbal fluency task in schizophrenia: a multi-channel near-infrared spectroscopy study. Schizophr Res, 2008. 99(1-3): p. 250-62.

4.             Hill, J.J., T. Hashimoto, and D.A. Lewis, Molecular mechanisms contributing to dendritic spine alterations in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Mol Psychiatry, 2006. 11(6): p. 557-66.

5.             Heres, S., et al., Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry, 2006. 163(2): p. 185-94.

6.             Keefe, R.S., et al., Effects of olanzapine, quetiapine, and risperidone on neurocognitive function in early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison. Am J Psychiatry, 2007. 164(7): p. 1061-71.

7.             McEvoy, J.P., et al., Efficacy and tolerability of olanzapine, quetiapine, and risperidone in the treatment of early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison. Am J Psychiatry, 2007. 164(7): p. 1050-60.

8.             Boter, H., et al., Effectiveness of antipsychotics in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder on response and remission: an open randomized clinical trial (EUFEST). Schizophr Res, 2009. 115(2-3): p. 97-103.

9.             Fleischhacker, W.W., I.P. Keet, and R.S. Kahn, The European First Episode Schizophrenia Trial (EUFEST): rationale and design of the trial. Schizophr Res, 2005. 78(2-3): p. 147-56.

10.          Stroup, T.S., et al., The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) project: schizophrenia trial design and protocol development. Schizophr Bull, 2003. 29(1): p. 15-31.

11.          Hashimoto, K., et al., Phencyclidine-induced cognitive deficits in mice are improved by subsequent subchronic administration of the novel selective alpha7 nicotinic receptor agonist SSR180711. Biol Psychiatry, 2008. 63(1): p. 92-7.

 

 

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发表于:2013-05-22 19:49

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