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氯氮平的药物副反应的病理生理机制及其防治策略 广州市脑科医...

发表者:郑英君 人已读

(原创,已写入人民卫生出版社《精神分裂症》一书)

 

氯氮平作为目前治疗难治性精神分裂症的主力药物,疗效方面被充分肯定的同时,复杂而棘手的药物副反应也同样困扰着精神科医生。除代谢障碍和过度镇静副反应外,其他突出的副反应也越来越受到人们的重视,如流涎、便秘、麻痹性肠梗阻、粒细胞缺乏症、强迫症状、癫痫以及撤药反应等。对这些副反应的病理生理机制及防治理论的深入了解将有助于进一步合理应用这一精神分裂症治疗利器。广州市惠爱医院精神科郑英君

 

一、流涎

 

流涎是氯氮平继过度镇静之后的第二常见副反应,多数病人在服用氯氮平的早期即可出现,晚上更加明显,并可导致睡眠障碍、吸入性肺炎以及羞耻感伴随的人际关系不良、职业机会受限等,很多病人因此而终止服药。顾牛范等汇总了国内20篇有详情统计氯氮平不良反应的报道,共计829例,其中流涎占第1位,为64.3%。卢卫红等对196例服用氯氮平的住院病人依据副反应量表(TESS)作副反应比较,发现服用氯氮平1年内唾液增多的发生率为83.8%,1年以上69.8%。国外各种文献报道服用氯氮平出现流涎的发生率大部分在30%~50%左右。

1.病理生理机制

唾液腺分泌以副交感神经支配为主,递质为乙酰胆碱,作用于腺细胞膜上M受体,尤其是M3受体,激动后腺细胞分泌量多而稀的唾液。交感神经纤维也支配唾液腺,其节后纤维释放去甲肾上腺素,作用于腺细胞膜上的β受体,分泌量少而稠的唾液,其中蛋白和酶的含量较高。氯氮平所致流涎副反应似乎是矛盾体,因为氯氮平既有M 4受体激动作用,α2受体拮抗作用,又有M1、M2、M3、M5受体的抗胆碱能样作用。目前确切的机制尚不明了。不过最可能的病理生理也许是多种机制共同参与。

(1)M受体激动作用 

氯氮平对M受体有拮抗作用,对M4受体有完全或部分激动作用,对唾液腺M4受体的选择性刺激可引起大量唾液分泌,而对唾液腺起主要调节作用的M3受体的拮抗减少唾液的分泌。Bai等认为氯氮平对唾液分泌的影响反映了氯氮平对唾液腺M受体的拮抗作用和对 M受体的激动作用之间的抗衡关系。有些病人服用氯氮平后,M4受体的激动作用远超过M3受体的拮抗作用,导致流涎。

(2)肾上腺素能拮抗作用 

育亨宾是α2肾上腺素能拮抗剂,可增加人类唾液腺的分泌功能。氯氮平对α1和α2受体都有拮抗作用。一方面阻断支配唾液腺的交感神经突触前膜α2受体,使突触间隙释放大量的肾上腺素兴奋β受体引起腺体血流增加,导致唾液分泌。同时α1和α2受体共同阻断具有拟胆碱能样作用也可使唾液分泌增加。但这一假说尚存质疑。

(3)喉蠕动减少或吞咽反射被抑制 

人类每天大约分泌1000ml左右唾液。如果吞咽功能健全,唾液可持续进入胃肠道并被吸收。Terry等发现服用氯氮平的患者和对照组之间,唾液分泌量和唾液成分无明显差异,他们认为氯氮平通过拮抗位于喉部或与吞咽反射相关肌肉上的靶受体,从而影响正常吞咽功能。Ben—Arey等在另一项研究中也发现相同的结果,且唾液分泌量与氯氮平剂量无相关性。氯氮平客观上不增加唾液的量,而病人主观抱怨产生大量的唾液,尤其是晚上,并产生窒息感,比较可能的解释为氯氮平既影响正常的吞咽功能。氯氮平别认为可能引起唾液腺分泌正常节律的改变。通常情况下,唾液腺白天分泌较多,晚上减少到白天的5%,如果氯氮平影响了这一节律将会导致夜间流涎最多症状。

(4)过敏 

Robinson等曾报道一名43岁精神分裂症病人在氟奋乃静治疗不佳的情况下换用氯氮平,加药过程中出现流涎和无痛性双侧腮腺肿大,未经治疗几月后自行消失。之后又有一些类似的报道。Hinze—Selch等籍此认为流涎副反应可能与机体免疫调节有关,使用抗过敏药苯海拉明、息斯敏、赛庚啶等治疗流涎有一些效果。

2.治疗 

(1)非药物方法

非药物方法适用于流涎较轻患者或作为辅助治疗。咀嚼口香糖,主动吞咽口水并尽可能不引起他人的注意;睡眠时有窒息感的病人建议垫高枕头,保持侧卧姿势,可防止吸入性肺炎;铺一块毛巾在枕上以免浸湿枕头,尤其是流涎程度较轻的病人。必要时可适度减少氯氮平剂量,并监测血药浓度。而缓慢增加氯氮平治疗药量是预防和改善流涎的首要原则。

(2)药物治疗

① 中枢α2肾上腺素能激动剂 可选择:可乐定50~100ug睡前口服;洛菲西定0.2mg日两次口服;胍法新1mg/d口服。

② 抗胆碱能药物 可选择:哌仑西平50~100mg日两次口服;苯唑托品1mg日两次或2mg日一次口服;苯海索4mg睡前口服。

③舒必利或氨磺必利 作为高选择性 D2、D3受体拮抗剂,可能通过抑制胃液分泌的类似机制改善流涎。可合并用药。

④苯海拉明 是H1受体拮抗剂,用于皮肤粘膜的过敏性疾病。治疗流涎副反应的功效不能排除其抗胆碱能作用。据一项研究报道有效率达92%。

⑤肉毒素 为革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌在繁殖过程中产生的一种嗜神经外毒素,作用于胆碱能神经末梢。在腮腺内注人肉毒素针剂对各种神经疾病引起的流涎非常有效。其机理可能是抑制了支配副交感自主神经和节后交感胆碱能神经所致。Kahl等报道1名流涎副反应男性患者在对一系列抗胆碱能药无效情况下,两侧腮腺各注入150IU后流涎好转,2周内显著改善,并可持续12周以上。

 

二、便秘和麻痹性肠梗阻

 

抗精神病药物氯氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、奋乃静等药物引起便秘较为常见。便秘可能导致患者头痛、乏力、食欲不佳、腹痛、腹胀、消化不良等,给患者带来痛苦。如不及时处理,有可能导致麻痹性肠梗阻,严重者会危及生命。抗精神病药物所致的便秘发生率为41.76%~42.76%,由于应对不当便秘患者中的20%~30%可能出现麻痹性肠梗阻,其中氯氮平的发生率最高。

1.病理生理机制

一般认为便秘和麻痹性肠梗阻的主要病理生理机制为抗精神病药物的抗胆碱能作用使肠运动功能减弱所致。此外,由于氯氮平的过度镇静副反应导致嗜睡、活动减少也被认为是机制之一。该副反应发生率与氯氮平的用药剂量显著相关。

    有研究认为,氯氮平呈弱碱性,维生素B1在碱性环境中极易被破坏,长期服用氯氮平会使机体对食物中的维生素B1摄入量不足,而维生素B1具有维持正常的消化腺分泌及胃肠道蠕动功能,促进排便。长期缺乏B1易促进便秘的发生。因此主张经常补充维生素B1可以减少便秘的发生。

2.麻痹性肠梗阻的诊断

    麻痹性肠梗阻的发病时间常见于服用氯氮平4~18天或于增加药量的2~3天后。多见于服药剂量大、年老体弱、对药物特别敏感的精神病患者。

    诊断要点为:①腹部疼痛;②呕吐;③腹胀;④肛门停止排气排便。常伴有水电解质失衡及酸碱平衡紊乱。诊断需排除无绞窄性肠梗阻。

    辅助检查:①腹部X线检查,灵敏度只有46%~80%,可见在梗阻发生4~6小时后出现气液平面;②腹部CT检查,较准确、及时,可见大、小肠管不同程度扩张,肠管无蠕动,或小肠结肠成比例地扩张,没有软组织。③超声检查,适合于肠梗阻早期无液气平面时或对高位肠梗阻的诊断由于腹部平片,有助于早期发现梗阻征像。无肠管蠕动时超声检查诊断肠梗阻灵敏度可高达90%以上。

3.防治

经常食用一些易消化和富含纤维素的食物,保证摄入足够的液体,同时进行适量的运动,可减少便秘的发生。对年老体弱、慢性病、长期卧床者及胃肠功能减弱者要慎用氯氮平或改用副作用少的药物,以减少便秘的发生。氯氮平合并其他抗精神病药物导致便秘、麻痹性肠梗阻的发生率明显增加,故应尽量避免合并联用抗精神病药物、三环类抗抑郁药和抗胆碱能药物。同时应注意从小剂量开始,逐渐增加到治疗量,有助于预防便秘和麻痹性肠梗阻的发生。

(1)便秘的治疗

对便秘病人可以使用缓泻剂,如开塞露、甘油栓、液体石蜡、酚酞片、番泻叶等,可及时解除病人痛苦。但应合理使用缓泻剂,用量不宜过大,避免长期使用使 肠道失去自行排便功能,导致慢性便秘。番泻叶和磺琥辛酯钠联合口服可增加肠蠕动,大多数病人在用药 8 ~1 0小时后肠蠕动增加排便顺畅。

对长期便秘者,采用每天早晨饮500 毫升1.5%的盐水的方法,也能缓解便秘症状。其机制为1.5%的盐水能使消化道内渗透压增高,阻碍水的吸收,并使组织内的水分进入肠腔造成肠腔内容物增多,机械性刺激肠壁使肠蠕动功能加强,从而产生通便效果。增加运动,仰卧起坐也被证实有效。

(2)麻痹性肠梗阻的治疗

    ①保守治疗:

    一般治疗 诊断明确后立即停用抗精神病药物、禁食、抗感染、肠外静脉营养、防治水电解质及酸碱平衡失调以及保护重要脏器等。早期给与静脉高营养和维持水电解质平衡是成功保守治疗肠梗阻的关键。补充丢失的体液量的同时维持生理需要量,一般输液量在3000~4000ml/d。

促胃肠动力药物治疗 新斯的明0.5mg 日2次 肌注;西沙必利10mg 日3次 口服; 

②手术治疗:保守治疗24~48小时内无效时,如果腹围不减少反而增加,且毒性症状明显加重者应考虑转外科手术治疗。

 

三、粒细胞缺乏症

 

成人外周血液中白细胞计数持续<4×109/L时称为白细胞减少症。中性粒细胞的绝对数<2.0×109/L时称为粒细胞减少症,当<0.5×109/L时称为粒细胞缺乏症,即为重症粒细胞减少症。在所有抗精神病药物中,氯氮平引起的粒细胞减少最多,也最严重。1975年芬兰学者报道氯氮平导致粒细胞减少的发生率为2%。根据此后的国外研究报道,氯氮平致粒细胞减少的发生率为2.8%,粒细胞缺乏的发生率为0.16%。汪卫华等将氯氮平与其他药物所致的粒细胞缺乏的对照研究进行Meta分析,结果显示氯氮平引起粒细胞缺乏的危险性是其他抗精神病药物的8.8倍。

1. 病理生理机制

确切机制目前尚不十分清楚,有人认为是氯氮平中间代谢物的激发作用所致,也有人认为与免疫机制有关,也可能是两者的共同作用。

(1)毒性代谢产物假说:

Gerson等认为,氯氮平在人体肝脏或其他组织内,在一个或几个细胞色素P450同工酶的作用下,生成以N-去甲氯氮平为主的代谢物,而N-去甲氯氮平,N-氧化氯氮平作为氯氮平的代谢产物,与母体氯氮平一样对骨髓细胞有毒性作用。氯氮平对骨髓细胞成熟过程的毒性作用最强,N-去甲氯氮平次之,N-氧化氯氮平仅有轻度的刺激作用。N-去甲氯氮平对骨髓细胞分裂过程的毒性最强,氯氮平次之,N-氧化氯氮平不影响骨髓细胞分裂。实际上,氯氮平及其代谢产物N-去甲氯氮平是主要导致粒细胞缺乏的重要因子。因此,氯氮平的代谢率,特别是N-去甲氯氮平与氯氮平的比值被认为是一个反应导致粒细胞缺乏的重要生物学特征。Mauri等研究发现,在慢性精神分裂症的治疗过程中,所用氯氮平血药浓度与N-去甲氯氮平浓度无相关关系,但它们均与中性粒细胞的数量呈显著正相关;更有意义的是,N-去甲氯氮平与氯氮平血浆水平的比值与中性粒细胞计数显著负相关。这提示N-去甲氯氮平与氯氮平血浆水平的比值可作为氯氮平的代谢指标。

(2)免疫机制:

免疫与机体的个体特异性有关,而与药物的剂量关系不大。其发病过程为药物或其代谢产物作为半抗原,与蛋白结合成抗原,抗原刺激机体产生抗体。当再次接触该药时,药物便作为抗原与体内的抗体结合,形成可溶性复合物包裹粒细胞。该复合物可以在血液中通过激活补体直接溶解粒细胞,也可经脾及其他部位迅速破坏粒细胞,这种抗体不仅作用于成熟粒细胞,而且可以直接损伤骨髓中粒细胞各个阶段,使之生成障碍导致粒细胞严重缺乏。

2.临床表现

主要是易发生反复的感染。患者发生感染的危险性与中性粒细胞计数的多少、减少的速率以及其他免疫受损的程度直接相关。粒细胞减少症大多起病缓慢,症状轻微,一般见纳差、心悸、头晕、乏力、低热、咽喉炎等非特异表现,由血常规检查发现。而粒细胞缺乏症则起病急骤,全身症状严重,患者在出现乏力、头晕、咽疼等前驱症状后很快出现寒颤、高热、出血、头疼、全身肌肉和关节疼痛、虚弱、衰竭等症状,体温多波动在38℃~41℃之间,甚至更高,随后出现严重感染,病情迅速恶化,发展为脓毒血症、败血症等,继而发生休克、昏迷甚至死亡。

应注意的辅助检查:服用抗精神病药物的患者,除应定期复查血常规外,当常规检查发现外周血粒细胞减少后,还应做肾上腺素激发试验以鉴别真假粒细胞减少;此外应做相关血液学检查,以排除血液系统疾病;同时还应做免疫学检查,以观察有无粒细胞抗体。

3.防治

使用抗精神病药物治疗时应定期复查血象,及时发现和治疗粒细胞减少。虽然多数研究资料表明,抗精神病药物引起的粒细胞减少是一种可逆反应。但较轻的粒细胞减少症仍应采取消毒隔离措施,停止使用抗精神病药物,密切观察病情及血象变化,口服及静脉使用升高白细胞的药物;较重的粒细胞减少症及粒细胞缺乏症应采取严密的消毒隔离措施,安置于“无菌室”中,进行胸部X线检查,使用足量的广谱抗生素作经验型治疗。如有感染,应反复血、尿、大便等培养,以便明确感染性质调整抗生素,口服及静脉使用升高白细胞的药物,停止使用抗精神病药物,避免使用其他能引起粒细胞减少的药物。

(1)药物治疗

①利血生:为典型的噻唑羧酸类升白药物,其成分为半胱氨酸和苯乙酸,有促进白细胞增生的作用,用量为口服20mg ,每日3次,一般疗程为4周。偶见致过敏性皮疹。

②鲨肝醇:为动物体内固有物质,在骨髓造血组织中含量较多,可能是体内造血因子之一,有促进白细胞增生及抗放射线的作用。用药剂量为口服50~150 mg,每日3次,4~6周为一疗程,有报道服用后会引起咽炎

③肌酐:是一种以次黄嘌呤为碱基部分的核糖核苷,其参与体内能量代谢及蛋白质的合成,可用于治疗各种原因所致的白细胞减少、血小板减少症。但据文献报道,其有效率仅为50%左右,原因还不十分明了,尚需进一步探讨。不良反应主要为胃部不适和过敏反应,偶见致过敏性休克的报道。常用剂量为口服200~400mg,每日3次。也可选择静注或静滴200~600mg,每日1~2次,疗程为1周。

④维生素B4:维生素B4是核酸的活性部分,为维持生物体代谢功能的必要成分,白细胞缺乏时,其能促进白细胞增生。剂量为口服10~20mg,3 次每天,疗程为2~4周。有报道维生素B4与其他升白药物(地榆升白片、鲨肝醇)联合应用的总有效率为66.7%~80%,常规剂量无明显不良反应。

⑤碳酸锂:通过拟细胞因子作用提高白细胞水平。具体机制可能为:①锂离子影响钾、钠离子的三磷酸腺苷酶的活性,锂盐可抑制腺苷酸环化酶、降低环磷酸腺苷含量有关;②刺激集落刺激因子的分泌,促使白细胞集落的增殖和分化。一般于其他升白药物治疗无效后应用。用法为口服0.25g ,每日2~3次。

⑥集落刺激因子:主要包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)

⑦地榆升白片:2~4片,日3次口服。20~30天为一疗程,无严重不良反应。

2、抗感染对症治疗

中性粒细胞减少患者发生感染的几率和中性粒细胞减少的程度和持续时间呈正相关,当中性粒细胞数(×109/L)达<0.1、0.5、1.0、1.5时,感染的发生率分别为53%、36%、20%、9%、10%,并随中性粒细胞减少的程度加重,感染的严重度也加重。故粒细胞缺乏症患者,当体温≥38°C时,应立即给予经验性抗生素治疗,遇严重感染者,应对尿、血或其他有关标本进行细菌培养,但无需等到培养结果出来即可给予抗生素治疗。抗生素的选择应遵循广谱、高效、足量原则,选用杀菌剂和静脉给药。另外,糖皮质激素能减轻免疫反应物对粒系祖细胞的抑制,减轻中毒症状,提高机体对有害刺激的耐受性。

 

四、强迫症状

 

强迫症状可出现于精神分裂症的早期、病情进展期或缓解期,部分患者的强迫症状与服用的抗精神病药物有关。孙秀丽等采用自编调查表对659例门诊精神分裂症患者调查发现,显示氯氮平诱发强迫症状的比率为14.2%。De Haan L等对121例连续入院的精神分裂症、分裂情感障碍、精神分裂样障碍或精神病性障碍非特异患者进行调查,发现氯氮平导致强迫症状的发生率为20.6%。有的报道氯氮平诱发强迫症状与服用剂量和服药年限相关,认为药源性强迫症状一般出现在长期服用抗精神病药物的患者中。孙秀丽等研究发现氯氮平高剂量者强迫症状发生率高于低剂量者,约1/3的患者强迫症状出现在服氯氮平1年以内,半数以上出现在服氯氮平3年以内,氯氮平诱发强迫症状的风险不随着用药年限的延长而加大。Ertugrul A等报道氯氮平导致强迫症状的严重程度与疾病严重性、临床改善情况、氯氮平治疗的剂量无关。Lin SK等探讨了氯氮平导致强迫症状与氯氮平血浆浓度的关系,对102例应用氯氮平治疗的精神分裂症在1年的研究期间应用强迫障碍问卷进行调查,应用反相高效液相色谱法测定氯氮平及其代谢产物(N-去甲氯氮平,氯氮平N氧化物)的血浆浓度。39例(38.2%) 患者有强迫症状,其中29例(28.4%) 为氯氮平所致,平均出现时间为39.8±22.5个月。氯氮平及N-去甲氯氮平浓度在伴有强迫症状组显著较高,提示氯氮平导致强迫症状与氯氮平血浆浓度高有关。

1.病理生理机制 

脑内正中缝际核群的五羟色胺(5-HT)神经元能抑制黑质一纹状体系的多巴胺活性。目前一般认为,5-HT功能低下是强迫症的主要发生机制,传统的神经阻滞剂主要拮抗D2受体,氯氮平等对5-HT2受体及D2受体和D4受体均有拮抗作用,氯氮平阻断5-HT2A受体,从而使黑质一纹状体通路上的多巴胺能脱抑制性释放,而氯氮平阻滞多巴胺D2受体效应又很弱,难以抵消多巴胺的激动,从而引起多巴胺能增强,出现强迫症状。

2.临床表现:

氯氮平所致强迫症状的表现多种多样,可表现为强迫思想(强迫观念、强迫性对立观念、 穷思竭虑等)或强迫行为(反复检查、洗涤、核对、仪式动作、询问等),可同时出现焦虑、紧张、兴奋等症状。有的出现强迫症状可能是短暂的,Patil等报道2例氯氮平治疗中出现短暂强迫症状,表现为反复检查与反复洗手,分别在1周半及3周后缓解。有的病例强迫症状持续存在,需通过减药或停药,或加用抗强迫药物才能缓解。强迫症状大部分在治疗的过程 中发生,但也有发生于撤药后者,Poyurovsky M等报道2例精神分裂症患者在氯氮平撤药过程中出现强迫症状和局部肌肉抽搐,重新应用氯氮平后强迫症状完全消失。  

3. 诊断:

氯氮平所致强迫症状的诊断,需满足以下条件:

(1)服用氯氮平之前无强迫症状。(2)使用氯氮平或增加剂量时,出现强迫症状,强迫与反强迫同时存在,导致紧张痛苦,自知异常而无法摆脱。(3) 药物增、减或停用时,强迫症状随之加重、减轻或消失。( 4 ) 患者体会其症状出现、加重或减轻直接与药物有关。

4.治疗:

对于氯氮平所致强迫症状可以合并选择性5-HT再摄取抑制剂( SSRIs ) ( 帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰)或氯丙咪嗪等抗强迫药物治疗。合并治疗过程中,应注意药物相互作用,如果抗强迫治疗效果差、影响依从性时应考虑换药。  

 

五、癫痫

 

梁颖杰等分析总结1979年至2004年国内有关氯氮平所致EEG异常及癫痫发作的文献,结果显示EEG异常发生率为67.2%,癫痫发作的发生率为0.95%。曾昭祥等的研究显示,国内常用精神药物中,以氯氮平致EEG异常率最高(74.1%)。在国外研究中,Koukkou等报道EEG异常率为16%~75%。Devinsky等报道服用氯氮平治疗的患者癫痫发作发生率为2.9%,而且发现癫痫的累积发生率随着治疗时间而增加,到用药3.8年时,其累计发生率为10%。Pacia等报道服用氯氮平患者癫痫发作的发生率为1.26%。

癫痫发作的危险因素方面,Pacia等报道在加药阶段时,低剂量可发生癫痫发作,而在维持治疗阶段时高剂量可发生,认为氯氮平所致癫痫发作实际可能不呈剂量依赖性,而是与血药浓度有关。氯氮平血药浓度与 EEG异常率存在正性相关,血药浓度为350~450ng/ml时,EEG出现频率更多、更严重的慢波化。血药浓度大于600ng/ml时异常率明显增加。Jann等报道氯氮平致癫痫发作与药物峰值有关,分次给药可降低癫痫发作的危险性。快速加量是氯氮平致癫痫发作的另一危险因素。王援朝等的研究指出,氯氮平引起EEG中度及以上异常的患者,在减药或改服其他抗精神病药后,EEG可恢复至轻度异常或正常。癫痫家族史、既往史及脑外伤史等是氯氮平所致癫痫发作的危险因素。在应用氯氮平时,突然停用可提高抽搐阈值的药物,如苯二氮卓类药物等,也可增加癫痫发作的危险性,饮酒也是癫痫发作的危险因素。

1.病理生理机制

氯氮平致癫痫发作的病理机制至今尚未明了,可能是多种机制共同参与的结果, 涉及氯氮平的抗5-HT2A受体效应、抗 2- 肾上腺素能受体效应、抗组胺能效应及抗多巴胺 D2 受体效应、 抑制内侧上行网状激活系统对大脑皮层放电的去同步化作用等。

(1)抗5-HT2A受体效应:氯氮平通过抗 5-HT2A 受体而引起肌阵挛,是癫痫发作的信号。

(2)抗2-肾上腺素能受体效应:氯氮平阻断 2- 肾上腺素能受体, 引起去甲肾上腺素水平升高 5 倍,降低痉挛阈值,可因此引起癫痫发作。

(3)抗组胺能效应:长期实验室和临床研究都表明,激动 H1 受体可明显抑制癫痫发作,氯氮平有抗 H1 受体性能,故可引起癫痫发作。

(4)抗多巴胺 D2 受体效应:氯氮平阻断多巴胺 D2 受体, 一方面轻度抑制抗利尿激素导致尿量增加,继之饮水增多,另一方面增加血管紧张肽Ⅱ的异常释放,引起口渴,继之饮水增加,饮水增加引起低钠血症,后者引起认知障碍和癫痫发作。

(5)抑制内侧上行网状激活系统对大脑皮层放电的去同步化作用:Itil等认为药物可抑制传入冲动(内侧上行网状激活系统)对大脑皮层放电的去同步化作用,从而引起皮层放电

的过度同步化,因而激发或加剧抽搐发作。

2.临床表现

    Welch 等报道氯氮平所致癫痫发作的形式有强直阵挛性发作、复杂部分性发作、肌阵挛性发作等。而且发应用氯氮平治疗者74%出现脑电图异常。于相芬综合6 篇报道14160例应用氯氮平患者中,出现脑电图异常者796 例,发生率为68.62%,主要表现为β节律极不规则,两半球见较多θ波和δ波,有时有尖波及尖—慢波发放;综合国内 6 篇报道氯氮平致癫痫发作患者104例,癫痫发作形式以大发作多见,有的伴有小发作,有的表现为癫痫性幻视、精神运动性发作及癫痫持续状态。

3.防治:

(1)一般处理

癫痫发作可以在氯氮平所有的剂量范围,剂量越大,则癫痫的发生率越高,若出现癫痫发作可以减量或者加用抗癫痫药。也有报道在氯氮平极小的剂量时发生癫痫。Thomas等认为氯氮平血药浓度似乎能解释这种现象, 同一氯氮平剂量可以有很宽的血药浓度范围。患者在年龄、体质量(体重)、病期、剂量等均无显著差异的情况下血药浓度个体差异可达数倍。因此,临床应用时提倡用药的个体化,并作血药浓度的检测及定期EEG检查,有助于掌握有效剂量,防止癫痫发作。总之,氯氮平致 E E G异常及癫痫发作并不少见, 使氯氮平的使用受到一定限制。选用氯氮平治疗的患者,定期进行EEG及血药浓度监测十分必要,可减少严重EEG异常以及癫痫发作的发生。

(2)抗癫痫药物治疗

卡马西平和苯妥英钠可能有加重氯氮平致粒细胞缺乏的不良反应,同时能降低氯氮平血浓度使临床症状恶化,因此不宜合用。研究显示,丙戊酸盐、加巴喷丁、托吡酯对氯氮平所致癫痫的预防和治疗有效,其中丙戊酸盐被认为是标准治疗。在氯氮平治疗中,如果使用高剂量(大于600mg/d),氯氮平血药浓度大于600ng/ml,那么同时合用致癫痫药物或在癫痫发作后要继续使用氯氮平时,加用抗癫痫药物可能是一种最大限度降低癫痫发作的有效方法。

(3)在应用氯氮平治疗时出现癫痫发作能否再用氯氮平的问题

在应用氯氮平治疗时出现癫痫发作并不意味着不能再用氯氮平,Pacia等报道在氯氮平致癫痫发作的患者中,78%的患者在减少剂量、缓慢逐渐增量或应用抗癫痫药物后可继续应用氯氮平治疗。出现癫痫发作后应及时进行脑电图及神经系统检查,血药浓度监测有助于确定最低有效剂量。新近几个研究表明氯氮平的有效血药浓度为350~420ng/mL,如果患者出现癫痫发作时,血药浓度高于此范围,提示适当降低剂量仍可取得疗效。由于氯氮平致癫痫发作与药物峰值有关,分次给药可降低癫痫发作的危险性。

 

六、撤药反应

 

抗精神病药物虽然不会成瘾,但如果长期应用后骤停或撤药过快也可发生撤药反应,尤其是氯氮平药理机制复杂,抗胆碱能作用较强,出现撤药反应的机率高,且撤药反应症状繁多而严重。 

1.病理生理机制 

由于氯氮平作用广泛,有抗D1、D2、D3、D4、5- HT2A、5-HT2C、α1、α2、M1、M2、M 3、M5、Hl等受体效应,相应的神经递质长期不能发挥作用,破坏了正常生理状态下神经递质与受体的相对平衡。从而引起机体生理机能的改变,反馈性地使突触前神经元的神经递质合成和释放增多;突触后的受体长期反复与拮抗剂接触,使受体的数目增加或对神经递质的敏感性增高,即受体增敏或向上调节,使神经细胞的反应性发生改变。一旦解除氯氮平的阻滞作用,就引起相应神经元的功能亢进,从而出现诸多的精神和躯体症状。氯氮平的多受体作用可能是产生撤药反应的原因,其发生机制包括胆碱能受体超敏、DA能受体超敏、可能还涉及DA受体、5-HT能、NE能和GABA能系统。氯氮平的撤药反应症状繁多而严重,涉及到认知、情感、行为、意识等精神活动障碍,以及自主神经功能障碍。具体包括以下几个方面:

(1)胆碱能功能亢进,可出现失眠、坐立不安、行为紊乱、胃肠道症状、意识障碍、肌张力异常、癫痫发作等症状。

(2)NE能功能亢进,可出现焦虑、坐立不安、兴奋、心率加快、失眠、易激惹、冲动性攻击、幻觉妄想等症状。

(3)5-HT2A和5-HT2C受体超敏可出现焦虑、抑郁、易激惹等情感症状。

(4)中脑-边缘系统DA受体超敏致精神病性症状再现和出现新的精神病性症状。

(5)某些症状如失眠、胃肠道症状、情感症状等是多种神经功能相互作用或共同作用的结果。

另外有研究发现,给大鼠服用氯氮平3周后突然停药3天,结果纹状体释放DA含量增加,而服用氟哌啶醇者则DA含量减少。提示氯氮平与其他抗精神病药物相比有着不同的药理学机制,在撤药反应中更易出现精神症状。

2.撤药反应的临床表现 

氯氮平撤药反应的发生时间大多在第1—2天,最长5天,个别患者迟服几小时便感到烦躁不安,有研究报道突然停药几小时就出现胆碱能反跳症状。这与氯氮平的药代动力学(半衰期约为l2h)一致。高峰期在第l周,继之逐渐减弱,可自然恢复,有自限性。一般在停药 2周内消失,较少超过3周,但原来精神病性症状的重现大多需要治疗才能控制。影响撤药反应的因素较多,有研究认为老年患者发生率较高,女性多于男性,服药时间较长者更易出现,突然停药甚于逐渐停药,但与服药剂量无明显相关,而与氯氮平的抗胆碱能作用较强有关。

(1)躯体症状:几乎所有的患者均存在不同程度的躯体症状。根据出现频率的高低依次为:失眠、厌食、坐立不安、行为紊乱、心率加快、脸红、出汗、恶心、呕吐、头痛、腹泻,个别出现震颤、癫痫发作、高血压等。个案报道还有缄默、关节痛、频繁呃逆、排尿困难、流感样症状、四肢及颈部肌张力异常、运动障碍、醉酒步态和不能行走等。

(2)精神病性症状:出现率约为80%,大多为消失的精神症状重现,病情恶化,有的还出现新的精神症状,故有“超敏性精神病”之称。因此,部分患者的精神症状表现,比氯氮平未治疗前更为严重。不过,真正意义上的“超敏性精神病”,应该是新出现的精神病性症状。

(3)意识障碍:出现率为10%,表现为定向障碍,言语零乱,片断的幻觉、妄想,行为无头绪,并有昼轻夜重的特点,大多呈谵妄状态。

(4)情感症状:约2/3的患者表现兴奋话多,情绪易激惹、冲动、焦虑、抑郁等。未见对氯氮平有心理渴求和觅药行为的报道,也就是氯氮平目前被认为不会出现心理依赖。

因此,氯氮平的撤药反应与阿片类物质、镇静催眠药等精神活性物质的戒断反应有着本质区别,不符合CCMD-3所指的成瘾物质,也就不符合CCMD-3的戒断综合征的诊断标准。  

4.撤药反应的防治 

氯氮平的撤药反应发生频率高,症状多样而严重,因此应尽可能预防撤药反应的发生。(1)在临床工作中,如需换药应逐渐减量,并应尽早加用另一种抗精神病药,同时可合用抗胆碱药物。

(2)如撤除长期使用的氯氮平时,应缓慢减量至l2.5~25 mg/d后方可停药。

(3)医嘱患者及其家属不能擅自减药和停氯氮平,还应告诉撤药反应不是成瘾或依赖。

(4)氯氮平撤药必须缓慢,剂量较大者以2~3周时间为宜。一旦出现撤药反应,对于轻者可按既定的治疗方案用药,重者则必须重新使用氯氮平。

根据报道用氯丙嗪、氟哌啶醇等抗精神病药和电休克等治疗氯氮平的撤药反应,效果都不满意,而继续使用氯氮平则在1~3周后状逐渐消失。尤其是停药后的谵妄,在续用小剂量氯氮平迅速缓解,这也符合撤药反应的病理生理机制。如果重新使用氯氮平后症状持续时间超过3周,那么就应考虑疾病复发,而非撤药反应,需进行系统治疗。另外,有研究者发现新出现的精神症状,在恢复治疗后可迅速消失,而重现的精神症状持续较久。可见,新出现的精神症状与重现的精神症状有明显的区别,而临床上撤药反应也常表现为二者的重叠。

                                              广州市脑科医院 成人精神科 郑英君

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发表于:2013-05-25 10:12

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