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【JTO】一文掌握少见和常见EGFR突变肺癌

发表者:王鑫 人已读

JTO】一文掌握少见和常见EGFR突变肺癌天津医科大学总医院肿瘤内科王鑫

【百字文摘】

EGFR突变超过200种,分为常见突变和少见突变。少见突变约占10%,需明确少见突变的预后和预测价值。来自美国范德堡大学肿瘤Emily Castellanos对少见和常见突变进行综述,分析不同EGFR TKIs对少见和常见突变的疗效。

EGFR TKI发展简史

EGFRNSCLC最常见突变基因,10%高加索人及50%亚洲病人突变阳性。突变发生在EGFR基因外显子18~21

一代TKI吉非替尼和厄洛替尼上市早于EGFR基因突变的发现,主要用于非选择人群。

BR21研究,美国FDA批准厄洛替尼用于一线化疗进展NSCLC,较安慰剂显著提高总生存期(OS 6.7个月对比4.7个月)和有效率(8.9%对比<1%),肿瘤相关疼痛、咳嗽和呼吸困难得到改善。而类似的ISEL研究,因吉非替尼只是改善至治疗失败时间(TTF)却未改善OS未获得FDA批准。这些研究都在分子检测前完成,发现具有女性、不吸烟或轻度吸烟、亚裔和腺癌临床特征的病人有效率高、生存时间长。据临床特征纳入病人的IPASS研究,发现EGFR突变与TKI疗效关系,后续研究证明EGFR突变是TKI最重要的疗效预测因子。

LUX-LUNG36两项研究,FDA批准二代EGFR TKI阿法替尼治疗19缺失或L858R点突变的NSCLC。一代、二代共三个TKI药物,PFS波动在9.2~16.4个月,但因化疗后TKI交叉,OS无明显改善。

EGFR常见突变

19外显子缺失和L858R点突变占80%~90%厄洛替尼和吉非替尼对这两个位点疗效差异不大。在一代TKI中,较L858R点突变,19外显子缺失有改善趋势,但该差异未转化OS的不同。OPTIMALENSURE研究,厄洛替尼改善19外显子缺失PFSL858R点突变更明显。

几项有关阿法替尼研究,分析了常见和少见突变。LUX-LUNG2研究纳入患者129例,常见突变和少见突变有效率分别为61%39%PFS分别为13.7个月和3.7个月。LUX-LUNG36研究综合分析阿法替尼较化疗PFS改善而OS未改善,而预设亚组19外显子缺失OS显著改善(LUX-LUNG3OS33.3个月对比21.1个月,HR0.54,P=0.0015LUX-LUNG6OS31.4个月和18.4个月,HR0.64P=0.023),而在L858R点突变未看到这种现象。

纳入7项研究1649例患者meta分析变类型对PFS影响,其中872例含19外显子缺失,686例含L858R点突变19外显子缺失较L858R点突变PFS获益增加50%p0.001)。

EGFR少见突变

多数TKI临床研究或排除少见突变,或单纯分为常见和少见突变,少见突变的临床随机数据很少。但从各种病例报道、回顾性研究和合并分析中,可看到少见突变的生物学行为和对治疗反应。少见突变发生率和对一代、二代和三代EGFR TKI的有效率见表1,少见突变临床研究汇总见表2。总体来说,除外20外显子突变,181921突变对TKI敏感。

1EGFR突变类型、发生率及EGFR TKI有效性

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++++:强抑制、++

+:中度抑制+:轻度抑制、—:无抑制

2EGFR TKI治疗少见突变临床研究汇总

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少见突变对TKI有效率低于常见突变,但需要个体分析。18外显子突变对 TKI治疗敏感,最常见的是G719X突变,其次E709X突变。G719XEGFR野生型突变增加EGFR活性10倍,但体外细胞系研究中对吉非替尼敏感性低于L858R突变,TKI治疗G719X突变有效。阿法替尼治疗18外显子缺失(E709X)中位TT12.2个月,而一代TKI或化疗治疗10G719X患者,中位TTF仅为2.6个月,有趣的是,18外显子共突变病人TKI疗效好于单点突变者。回顾LUX-LUNG236研究,838例病人中100例(12%)为少见突变,16例为L861Q突变,阿法替尼有效率56.3%PFSOS8.2个月和17.1个月。对其他发生率<0.5%突变,如19外显子插入、18~25外显子激酶区复制和基因重排,有病例报道对TKI有效。尽管EGFRRAD51基因重排,或与富嘌呤元素相关蛋白(PURB)结合体外实验有效,但近期发现靶向治疗疗效不佳。S768I在研究中有效率低,但阿法替尼治疗PFS可达14.7个月,中位OS未报到。

尽管EGFR存在突变,但对TKI耐药是临床一大挑战。20外显子突变率约2%,尽管与常见EGFR特征类似(女性,亚洲人和未吸烟),多项研究证实该突变点对KI原发耐药,有效率10%PFS2.5个月。尽管20外显子突变激活EGFR,但与常见敏感EGFR突变不同,激活EGFR未增加受体与TKI结合力。但注意的是,A763_Y764insFQEATKI有效。

T790M突变是TKI最常见获得性耐药机制。原发T790M突变率低,检测技术不同,发生率0.32%~79%。较19外显子缺失,L858R点突变更容易出现T790M突变,这可能也是19外显子缺失PFS更长的原因。一项三代TKI获得性耐药研究,在T790M基础上出现C7797S,细胞系研究发现顺式构象时一代联合三代TKI有效。

结论

EGFR突变NSCLC是一组异质性疾病,不同突变亚型 TKI治疗疗效不同。19外显子缺失和L858R点突变存在差异,TKI治疗后2种突变表现出不同生物学行为,仅可改善19外显子缺失的结局。少见突变约占10%~20%,异质性更强。基线T790M突变或20外显子插入的病人原发耐药。随着越来越多的突变类型被发现,发展综合动态数据引导的工具来帮助临床决策。

【参考文献】

Driven by Mutations:The Predictive Value of Mutation Subtype in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016 Dec 22.

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发表于:2017-01-17 21:26

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