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董晓荣

主任医师 教授
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医学科普

肺癌精准治疗之EGFR篇

发表者:董晓荣 人已读

驱动基因版图指导下的精准治疗----先锋视角

    2015年美国总统奥巴马豪掷 2.15 亿美元,强势推出一项名为“精准医学”的计划,其核心是通过分析 100 多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库,研究基因遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响,以便更好地了解疾病的形成机理,进而为开发相应药物,为“精准用药”铺平道路。奥巴马甚至认为,“精准医学”赋予了人类一个实现全新医学突破的伟大机会,拯救生命的发现将迎来新时代。武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

     那么,何谓“精准医学”?美国国立癌症研究所给出的定义是:精准医学是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。近10 多年来,基于驱动基因版图的肺癌精准医学上取得了巨大的成就。《美国医学会杂志》总结说,晚期肺癌依据有否驱动基因和相应的治疗,预后明显不同:有驱动基因突变同时接受精准靶向治疗的晚期肺癌患者,中位生存时间 3.5 年;有驱动基因突变但没有接受相应靶向治疗的,中位生存时间 2.4 年;没有驱动基因的不足1年。所以,我们要改变我们的医疗模式,由基于外科学器官概念的经验性治疗转变为基于驱动基因版图的精准治疗。

 

靶向治疗-----从癌症到临床可控的慢性疾病

    疾病的认识程度决定了治疗策略的高度。肺癌个体化治疗方案的发展史实际上就是对肺癌认识程度不断深入的历史。50年前,肺癌成为一种相对常见病,医学届开始探索各种手段进行经验性治疗,但疗效甚微。从1960年的最佳治疗到 2002 年的所谓第三代化疗方案,中位生存时间仅仅从4个月提高到8个月,4个月的进步花费了 40 年时间!而如今因为有了分子靶向治疗,中位生存期可达 42 个月。这一巨大进步总共用了10 年的时间,基于靶向治疗的精准癌医学的巨大魅力凸显!

    2003年全球首个分子靶向药物吉非替尼通过快通道被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗,2005年第二个分子靶向药厄洛替尼被批准为晚期非小细胞肺癌患者的挽救性治疗,标志肺癌治疗进入靶向治疗的时代。2009年,IPASS研究结果显示表皮生长因子受体(EGFR)激活突变与否将决定患者是否应该接受靶向治疗,宣告应用分子靶标来指导肺癌分子靶向治疗的真正意义上个体化靶向治疗时代的来临。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)进入肺癌治疗领域后,改变了全球治疗肺癌的用药策略,TKIs用于晚期EGFR突变患者的观念已深入人心,这一突破性的治疗方法已将EGFR突变非小细胞肺癌患者的中位生存期由原来的不足一年延长到3-4年。

   2010年,EML4-ALK融合基因作为具有独特临床特征肺癌的又一分子标志物进入人们的视野,针对ALK基因的小分子抑制剂Crizotinib显示出良好疗效,昭示着针对ALK的靶向治疗将促使肺癌个体化治疗更加精准有效和逐步走向成熟完善。

    处在当下基础和临床医学紧密结合和飞速发展的时代,未来将会更多的具有独特临床特征的肺癌分子标志物和相关的分子抑制物应用于临床,比如腺癌相关的MET、ROS1、RET、BRAF、PI3K/mTOR ……,比如鳞癌相关的FGFR1、PTEN、DDR2……我们这个时代所拥有的生物科技水平使我们对于肺癌的认知水平不断深入,随着肺癌靶向治疗的药物如雨后春笋不断涌现,肺癌的个体化治疗不断向前发展,肺癌患者的生存期不断被延长,我们有理由期待肺癌的总生存期超过5年,由一种恶性疾病演变成一种临床可控的慢性疾病。

 

三代TKI和MEK抑制剂-----耐药后的曙光

遗憾的是,对EGFR-TKI初始治疗有效的患者在1-2年之后最终难逃继发性耐药而治疗失败的命运。因此,EGFR突变并非预测EGFR-TKI治疗疗效与生存的唯一分子事件。EGFR敏感性突变之外,尚有更多更复杂的耐药机制制约着EGFR-TKI的临床疗效,如T790M,MET基因扩增等。

T790M:多组研究显示大约50%的耐药患者EGFR20外显子点突变,即在790位点的苏氨酸被蛋氨酸替换(T790M),阻碍EGFR与TKI的结合,同时使EGFR与ATP的亲和力明显增加,致EGFR重新处于被激活状态而导致耐药。AZD9291是一种口服的的第3代EGFR抑制剂,选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。其对既往EGFR-TKI治疗后出现T790M获得性耐药的患者,毒性低,有效率高,控制时间长。对于T790M阳性的患者,AZD9291有效率达61%,平均无疾病进展生存时间达9.6个月,88%的患者疗效持续时间超过6个月。而对于未检测到T790M患者,AZD9291有效率依然有21%,平均无疾病进展时间为2.8个月,69%的患者疗效持续时间超过6个月。

C-MET: MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体,c-MET基因扩增可以激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径,绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路,通过旁路激活作用启动下游的信号转导,从而逃避EGFR-TKI的杀伤作用。对TKI激发耐药的NSCLC患者约20%归因于C-MET基因扩增。基于此,近期多组前瞻性临床试验致力于各种MET抑制剂与厄洛替尼联合治疗进展期NSCLC的研究,。OAM4558g研究发现,在Met高表达患者中,二线或三线联合应用厄洛替尼与Met单克隆抗体能延长无无疾病进展时间和总生存起。ARQ197是一种选择性的c-MET TKI,二线或三线应用于晚期NSCLC的II期临床研究显示,厄洛替尼+ARQ197组无疾病进展生存时间显著长于厄洛替尼组(16.1周 对 9.7周),尤其在KRAS突变和EGFR野生型患者中联合治疗组的受益更为明显。PF-2341066是一种选择性c-MET和ALK受体酪氨酸激酶抑制剂,在Ⅰ期临床研究中展示了较好的肿瘤控制效果,尤其对ALK-EML4融合基因阳性患者。

除上述基因,EGFR其它的旁路和下游通路分子的组成性活化如IGF-1R、BRAF突变、PI3K突变、PTEN失活及上皮间质转化(EMT)亦可能是EGFR-TKI继发耐药的分子基础。各种克服EGFR-TKI耐药的新药临床研究为患者带来了曙光。而在曙光初现的同时,我们亦意识到其存在的困境与挑战,亦在继续探索有效地分子预测靶标。

 

EGFR血液检测——实时、动态、定量、非侵袭性的活检技术

2012年我国肺癌突变受检率约为20-30%,明显低于发达国家或地区的受检率。未进行检测最常见的原因主要在于缺乏足够的肿瘤组织、病理组织学类型的限制(如鳞癌)和检测周期过长,如何在我国提高EGFR等基因突变受检率是提升我国肺癌精准治疗的关键因素之一。

研究发现患者的血液中存在来自肿瘤细胞的游离DNA,称为循环肿瘤DNA(ctDNA)。既往系列研究已在NSCLC患者的血浆或血清样本的ctDNA中发现EGFR突变,初步显示外周血ctDNA EGFR突变检测及对EGFR-TKIs疗效预测的可行性。IPASS研究数据显示,血清游离DNA EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗后的无进展生存期(PFS)较标准化疗患者显著更长。IFUM研究证实基于血浆游离DNA检测发现的EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗NSCLC疗效更佳,在肿瘤组织阳性(此组包括血浆阳性与阴性患者)、肿瘤组织和血浆标本均阳性及肿瘤组织阳性而血浆标本阴性三组中,其客观缓解率分别为70%、76.9%和59.5%。而230例中国晚期NSCLC组织与血浆游离DNA 配对分析等研究同样显示,血液标本EGFR突变对于预测靶向药物治疗的临床获益与组织突变者高度一致。

     与肿瘤组织相比,ctDNA中EGFR突变检测具有显著的特异度(IPASS、IFUM和IGNITE研究中的特异度分别为100%、99.8%和97.2%),但敏感度相对较低(分别为43.1%、65.7%和49.6%);这可能与肿瘤分期、血液标本的处理、EGFR检测方法差异等相关。欧洲药物管理局和中国食品药品监督管理总局先后批准对吉非替尼说明书进行更新,在推荐所有NSCLC患者均应接受肿瘤组织EGFR突变检测的基础上,补充了如果肿瘤标本不可评估,则可使用从血液标本中获得的ctDNA进行评估,尽可能明确最可能从吉非替尼治疗中受益的NSCLC患者。

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发表于:2016-01-26 10:12

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