免疫治疗不良反应管理

胡婷 董晓荣

肿瘤免疫治疗因其在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目和推崇，尤其是在肺癌的治疗。而目前最受关注的肿瘤免疫治疗则为免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂主要针对的靶点包括CTLA-A、PD-1及其配体 PD-LI等。虽然免疫治疗可通过增强免疫系统功能产生确切疗效，然而因免疫检查点阻断导致的炎症不良反应不容忽视，这一不良反应又称为免疫相关不良反应（immune related adverse event, irAE）。华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心董晓荣

免疫检查点抑制剂的不良反应表现不同于传统化疗药物或分子靶向药物，主要是其非特异性免疫活性导致的。具体病理生理学尚不清楚，大多数不良反应的基础是针对正常组织亢进的T细胞应答反应，导致CD4T细胞的细胞因子生成过多或CD8 T细胞在正常组织内迁移的增加。免疫相关不良反应主要受累的有皮肤、胃肠道、肝脏、肺、胃肠道及内分泌系统，肾脏、肌肉骨骼、中枢神经系统受累也有报道。

Meta分析结果显示免疫治疗irAE发生率低, 耐受性好。

免疫治疗AE显著优于化疗；CTLA4抑制剂irAE发生率高于PD1/PDL1抑制剂；PD1抑制剂irAE发生率高于PDL1抑制剂【1】。

CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂联合的不良反应较单药早【2】。

且大部分irAE是可逆的【3】。

【1】Guillermo De Velasco et al. Cancer Immunol Res; 5(4) April 2017

【2】ESMO irAE guideline Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv119–iv142, 2017

【3】Robert C, et al. Oncologist. Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691–2697

一、皮肤不良反应

1、发生率：皮肤不良反应一般最常见、且最早出现，抗PD-1治疗及抗CTLA-4治疗患者中的发生率分别约为30%、45%。

未发现有剂量依赖性：Ipilimumab 相关皮疹的 Meta 分析显示3 mg / kg 与10 mg / kg剂量组皮疹发生率无显著差异【1】。

2、临床表现：最常表现为皮疹和瘙痒,其次是白癜风。皮疹一般无症状或伴有瘙痒,呈网状分布,躯干和四肢均有累及,具有红斑、水肿、斑丘疹等表现。其他皮肤毒性包括Sweet‘s综合征、Stevens Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和药物超敏反应综合征 ( Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)等。

3、发病机制：皮疹的机制可能是由于T细胞对自身抗原识别后导致免疫系统激活，Melan-A-CD8+T细胞浸润至真皮层导致。白癜风的机制可能是主要是由于激活黑色素瘤相关抗原特异性T细胞和Melan-A-CD8+T细胞。

4、预防：降低皮肤不良反应发生风险的措施包括应用无刺激性的护肤品、紫外线强的时间段避免户外活动、不要穿紧身或粗糙的衣物。

【1】     minkis K,Garden BC,Wu S,et al. J Am Acad Dermatol,2013,69(3):e121-e128