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董晓荣

主任医师 教授
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学术前沿

非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗—EGFR-TKIs

发表者:董晓荣 人已读

夏云 董晓荣

原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一。肺癌脑转移患者预后较差,自然平均生存时间仅1~2个月。治疗手段上除了标准的全脑放射治疗,化疗在肺癌脑转移患者中的治疗作用有限,其反应率也仅有15~30%。随着靶向时代的到来、大量临床研究的开展,表皮生长因子——酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)成为肺癌脑转移患者的新的治疗选择,显著的延长患者的生存期的同时保持着良好的生活质量。武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

1.肺癌脑转移治疗现状

脑转移是晚期NSCLC常见并发症,大约有20~ 40%NSCLC患者在自然病程中会发生脑转移。其中,约有10~25%的患者在初始诊断时即存在脑转移,在治疗过程中,40~50%患者出现脑转移。目前肺癌脑转移的治疗手段包括:

全脑放疗

在脑转移传统治疗手段中,全脑放疗照射范围广,能够很好地控制颅内亚临床病灶,但由于照射总剂量偏小,易导致局部复发。患者的中位生存时间只有4~6个月。

立体定向放疗

定位准确、剂量集中,在治疗脑转移过程中也发挥了一定的优势,生存期达11月左右

化疗

NSCLC脑转移治疗手段之一,由于血脑屏障的存在以及脑组织高表达P-糖蛋白,可能是影响化疗药物的疗效,但是力比泰、替莫唑胺和伊立替康等药物在肺癌脑转移中仍然有较好的疗效。

2.EGFR-TKIs发挥抗肿瘤作用的机制

EGFR属于受体酪氨酸激酶家族,在NSCLC中过度表达,且与肿瘤细胞生长分化、抑制细胞凋亡相关。EGFR-TKIs通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合酪氨酸激酶的胞内区催化部分,抑制磷酸化反应,阻止向下游传达增殖信号,具有抑制癌细胞增殖的作用。

3.EGFR-TKIsNSCLC中的应用

在对NSCLC患者进行基因检测的过程中,研究者发现白种人患者中大约有10~15%出现EGFR敏感突变, 而在不吸烟的亚洲肺腺癌患者中突变率高达60%

随着以EGFR为靶点的靶向治疗逐渐升温,以厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼为代表的EGFR-TKIsNSCLC患者中取得了良好的临床疗效。IPASSOPTIMAL等一系列大型临床研究报道,对于存在EGFR突变的晚期NSCLC患者EGFR-TKI一线治疗疗效显著优于常规化疗,其在EGFR突变人群有效率可达72%

4.EGFR-TKIs用于肺癌脑转移的相关报道

中枢神经系统转移包括脑转移和脑膜转移,其中40%的中枢神经系统转移为软脑膜转移。越来越多学者关注EGFR-TKIsNSCLC脑转移患者中的治疗作用,多数前瞻性II期临床研究入组的患者为EGFR基因敏感突变高发的人群,如:东亚、非吸烟和腺癌等整体反应率(Overall Response Rate, ORR)在32%-89%之间,中位无进展生存时间(Progression Free Survivall, PFS)在6.6个月-23.2个月,中位总生存(Overall Survival, OS)12.9个月-21.9个月。

脑实质转移(BM

吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的ORR87.8 % ,中位颅内PFS14.5个月,中位OS21.9个月,吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间,中位至挽救性放疗时间为17.9个月,此外,EGFR 19号外显子缺失突变的患者较EGFR 21号外显子L858R突变的患者预后更好。

厄洛替尼二线单纯治疗无症状的NSCLC脑转移的中位颅内PFS10.13个月,中位OS18.9个月。

BRAIN研究(CTONG1201)结果显示,与WBRT±化疗相比,埃克替尼显著改善了合并脑转移的EGFR基因敏感突变型晚期NSCLC患者的颅内PFS和颅内ORR,中位颅内PFS分别为4.8个月和10.0个月(HR=0.56, P=0.014)6个月颅内PFS率分别为48.0%72.0% (P<0.001),颅内ORR分别为40.9%67.1% (P<0.001)

大部分晚期NSCLC患者使用第一代或第二代EGFR-TKIs,在1-2年后会出现疾病进展,产生获得性耐药,出现EGFR T790M突变是最常见的耐药机制。第三代EGFR-TKIs奥希替尼在脑组织中分布较一代吉非替尼和二代阿法替尼更高,药峰浓度脑组织/血浆比在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.410.21<0.36。对于一线EGFR-TKI治疗后进展并伴有EGFR T790M突变的NSCLC脑转移患者,奥希替尼治疗与培美曲塞联合铂类化疗的PFS分别为8.5个月和4.2个月。

中枢神经系统穿透力高的TKI——AZD3 759期临床试验已显示出对脑转移的疗效。

脑膜转移(LM

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者发生脑膜转移,如不进行治疗,患者的生存时间仅为46周。尽管鞘内注射化疗药物在晚期NSCLC脑膜转移患者中显示出一定的疗效,但NSCLC脑膜转移患者的生存时间仍仅为1214周。

有研究显示与未接受EGFR-TKIs治疗的患者(1.2个月)比较,EGFR-TKIs治疗可延长NSCLC脑膜转移患者的中位生存时间(5.3个月,P0.022),女性及EGFR-TKIs治疗NSCLC脑膜转移预后好的独立因素。

同时出现软脑膜转移的NSCLC患者EGFR突变率高,另一方面,EGFR突变的软脑膜转移患者接受TKI治疗生存时间明显优于未接受TKI治疗的患者(10.0个月vs 3.3个月)。

5.EGFR-TKIs用于肺癌脑转移治疗评价

透过血脑屏障能力

EGFR-TKIs是小分子的靶向治疗药物,脂溶性好,基础研究及临床实验均显示 EGFR-TKIs能透过血脑屏障,对于NSCLC脑转移有治疗作用,可用于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者的治疗。但是,也有文献报道:口服厄洛替尼 150mg/d时脑脊液中药物浓度约为血浆浓度的1%,更低于其IC50 (10nmol/L),因此,在标准的TKI治疗过程中,是否需要间断大剂量TKI冲击治疗NSCLC脑转移,还需要进一步研究。

疗效

目前的数据显示:对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者,EGFR-TKIs治疗可获得较好的客观缓解率。在临床的医疗实践中,部分初治NSCLC脑转移患者服用EGFR-TKIs原发病灶和脑转移灶同时得到缓解

EGFR-TKIs对有EGFR基因敏感突变者常常会在短期内获得明显的疗效

不良反应

EGFR-TKIs药物不良反应小,最常见的不良事件为肝转氨酶升高、皮疹、腹泻、手足综合征,但大都能通过停药或对症处理的方式使药物毒性缓解,即使患者的美国东部肿瘤协作组评分差也可接受治疗

总的来说,EGFR-TKIsNSCLC脑转移患者带来了新的希望,但其使用需要医生结合患者基因表达状态、组织学和临床数据(体能状态评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目等)区分获益人群,进行综合评估后再制定个体化治疗方案。

参考文献

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发表于:2018-01-09 20:50

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