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董晓荣

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典型病例

反转又反转,NSCLC“攻坚战”怎么打?

发表者:董晓荣 人已读

反转又反转,NSCLC“攻坚战”怎么打?---一例EGFR突变疑难病例

 

陈玲娟 董晓荣武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

 

患者男性,59岁,因“咳嗽1月”于2016年8月就诊我院。

患者于2016年7月始出现干咳,无发热、气促、胸痛不适,2016年8月正电子发射体层摄影(PET)/CT示:左肺下叶及左侧肺门区软组织灶,纵隔8R区淋巴结肿大。腰椎磁共振成像(MRI)示:L2椎体局部低密度灶(图1)。既往无结核病史及吸烟史。

图1.jpg

  图1  全身PET/CT与骨MRI

患者于我院行CT引导下经皮肺穿刺活检术,病理示:少许肺组织内见异型上皮细胞团,考虑为腺癌,免疫组化示:TTF-1(﹢),Napsin-A(﹢),P40、P63、CK5/6部分细胞(﹢),CD56(﹣),Ki-67 LI约40%。组织二代测序(NGS)检测(世和基因):EGFR 19 del突变(丰度50%)伴EGFR基因扩增(2.5倍)。


诊断

左下肺腺癌cT2N2M1b[骨,EGFR 19 del,ALK﹣,c-MET(﹣)]

诊治经过

  • 一线治疗

2016年9月6日~11月11日行培美曲塞(500 mg/m2,D1)+卡铂(AUC=5,D1)化疗4周期,疗效评价部分缓解(PR)(图2)。2016年12月14日开始行肺及L2椎体放疗,骨转移灶放疗40 Gy/20 f,肺部肿块纵隔淋巴结放疗60 Gy/27 f。图2.jpg

图2  肺部CT(2016.8.23,2016.10.17,2016.12.20)
  • 维持治疗

患者拒绝化疗维持,2017年2月11日开始口服厄洛替尼维持治疗。2017年4月24日复查示右侧肾上腺肿块, 行右侧肾上腺放疗50 Gy/25 f(图3)。行血液样本NGS未见T790m,继行口服厄洛替尼治疗。

图3.jpg

图3  肾上腺MRI(2017.4.24)及腹部CT(2017.7.6)

  • 再次进展

  • 口服厄洛替尼5个月,2017年7月CT示:纵隔多发淋巴结,肝脏MRI示:肝右叶转移灶(图4)图4.jpg

图4  肝脏MRI(2017.7.21)及肺部CT(2017.7.6)

行肝脏转移灶穿刺病理示:转移性鳞状细胞癌,结合临床及胸部影像学,肺来源可能性大。免疫组化示:CK5/6、P63、P40(﹢),TTF-1(﹣),Napsin-A(﹣),Hepatocyte(﹣),Glypican-3(﹣),AFP(﹣)。借原肺部穿刺组织行病理会诊示:TTF-1(﹢),Napsin-A(部分﹢),CK5/6部分细胞(﹢),P40部分细胞(﹢),P63部分细胞(﹢),CD56(﹣),Ki-67高增殖。结合肝转移灶情况,腺鳞癌不能排除。

行肝脏组织NGS检测示:EGFR 19 del(丰度17.2%),20 T790突变(丰度5.4%),伴RB1(丰度23.9%)及TP53突变(21.0%),肿瘤突变负荷低(TMB-L),微卫星稳定型(MSS),TC PD-L1 40%。

  • 二线治疗

2017年8月7日行肝脏肿块放疗50 Gy/10 f,并于8月8日始行奥希替尼80 mg、qd口服治疗。口服奥希替尼近一月后,2017年9月5日行全脊柱MRI示:T8、T9、T11、T12、L2椎体内多发强化信号,考虑骨转移;2017年9月16日CT示:纵隔淋巴结增大,压迫气管后壁,患者咳嗽症状明显,病情进展(图5)。

图5.jpg

图5  上图(2017.7.6纵隔CT),下图(2017.9.16纵隔CT)

  • 三线治疗

停用奥希替尼。2017年9月24日行多西他赛(75 mg/m2)+奈达铂(75 mg/m2)+贝伐珠单抗(7.5 mg/kg)化疗一周期,患者咳嗽症状即明显减轻,2017年10月31日复查CT示:纵隔淋巴结较前缩小,气管受压较前减轻(图6)。现患者继行化疗中。

图6.jpg

病例小结


中年男性,初诊Ⅳ期的肺腺癌伴EGFR 19del,一线予培美曲塞+卡铂联合化疗4周期,最佳疗效PR,肺部病灶及骨转移灶姑息放疗后予以厄洛替尼维持治疗;靶向维持3个月后右肾上腺局部进展,局部放疗同时行血液NGS检测未见T790m,继续口服厄洛替尼治疗;5个月后发现肝脏转移灶,纵隔淋巴结肿大,出现快速进展,行肝转移穿刺活检病理为鳞癌,并行组织NGS检测见T790m。二线给予奥希替尼口服1个月后病情再次进展,纵隔淋巴结增大伴骨多发转移。三线予多西紫杉醇+奈达铂+贝伐珠单抗治疗后达PR。

病例分析

01

亮点一

这个病例第一个亮点是初诊为腺癌,再次穿刺确诊为鳞癌,这是临床上很少见的病例,但目前诊断的比例在提升,主要归益于多次活检,同时也充分证实了肿瘤基因的时空异质性。

肿瘤细胞所处的特定的微环境可导致异质性的产生。肺癌细胞的适应性决定肺癌细胞会随着环境的变化而不断适应环境,继而繁殖、生存,这体现了肺癌异质性的动态变化过程。因此,肺癌遗传异质性是肺癌细胞遗传物质的随机变化以及微环境选择共同作用的结果。而该患者充分体现了原发灶与转移灶的时间和空间上的异质性。这也给目前的肺癌病理诊断提出了新的挑战,原发灶与转移灶,每一次的进展时间点上,如果都能取得足够的组织,对于肺癌的进展进化过程可能会提供更多新的认识。 

02

亮点二

该患者在厄洛替尼维持治疗过程中,首次出现肾上腺局部进展时血液样本未检测出T790m,当肝脏及纵隔淋巴结均进展、呈现出快速进展时组织NGS检测出现T790m。这个差别是单纯血液和组织间的差别,还是进展模式间的差别?如何去选择检测T790m的最佳时间点?这也是该病例给我们的提示。

Aura3研究中发现血液检测T790m会有39%的患者出现假阴性,这部分患者通过组织检测进一步证实,并且血检T790m阳性和组织T790m阳性患者采用奥希替尼治疗的无进展生存(PFS)相似。因此,实际临床工作中可以通过更方便可及的血液检测方式来进行,若突变阳性,可直接应用奥希替尼;若为阴性,可通过组织检测来进一步补充。

关于检测的时间点,ASPIRATION研究提示RECIST标准判定疾病进展(PD)后持续厄洛替尼治疗,可将PFS期延长3.1个月;但是该研究在影像学(RECIST标准)或临床进展判定时,并不强制要求活检,无法区分进展时的T790m状态。故该研究只能说明针对T790m状态未知的患者,直到临床PD时停用一代TKI而换用化疗更好。通过PD前后血浆T790m的动态监测,发现T790m检出中位时间早于临床PD前2个月,而在分子进展时更换奥希替尼治疗能否获得更多获益,还需要期待今年APPLE临床研究的结果报道。

03

亮点三

该患者应用一代与三代EGFR-TKI效果均欠佳,充分体现了腺鳞癌/鳞癌患者运用EGFR-TKI药物PFS时间偏短的事实。而鳞癌患者对EGFR-TKI疗效欠佳的机制可能为合并的下游PI3K/Akt信号通路变异,30%的鳞癌有PIK3CA突变和高拷贝数,而腺癌则仅为3%,这就导致了鳞癌突变患者应用EGFR-TKI不如肺腺癌的结果。

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发表于:2018-01-16 11:13

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  • h***e 2019-04-24 15:13:59

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