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董晓荣

主任医师 教授
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学术前沿

董晓荣教授:免疫治疗超进展

发表者:董晓荣 人已读

近年来,以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种瘤种中均表现出不错的疗效,在肿瘤治疗领域中的地位日益重要。

由于免疫治疗独特的作用机制,肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不尽相同。部分患者接受免疫治疗后会出现影像先进展再缓解的现象,也就是所谓的“假性进展”,这一现象促进了iRECIST评价标准的诞生,用于免疫治疗疗效的评估。也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象, 称为“超进展”,不过,超进展也不是免疫治疗所特有,化疗和靶向治疗也有超进展的报道1, 2武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

最先报道免疫超进展的研究是在2016年ESMO会议上,当时一份不太显眼的壁报提出Paradoxical progressive disease(PPD)这一概念,使用肿瘤生长速率TGR(Tumor Growth Rate)>50%来定义PPD,主要是通过免疫治疗前后CT扫描测量的肿瘤大小变化以及发生这些变化所用时间来进行计算3随后古斯塔夫·鲁西研究院的Champiat团队明确提出超进展Hyperprogressive disease(HPD)的概念4,在这之后,很多学者都对超进展现象进行了报道,并将其定义进行补充和完善,目前比较全面的超进展的定义为:在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件,1、免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月;2、肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%;3、免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上5

肿瘤免疫治疗疗效反应类型

超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异,目前的报道在4%-29%之间6,这个差异除了与不同瘤种,可能与研究中超进展定义不同也有关。非小细胞肺癌免疫治疗超进展发生率最大样本量的研究来自古斯塔夫·鲁西研究院的Ferrara团队,他们回顾分析了法国8家中心的406例免疫治疗患者,发现非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的超进展发生率为14%(56/406),是化疗组患者超进展发生率3倍(5%,3/59)7目前这些研究都发现超进展患者生存期更短。刚提到的法国Ferrara的回顾性分析显示,HPD患者的生存预后显著更差(中位OS3.4个月vs HPD 6.2个月,p=0.003),而化疗队组59例患者未发现HPD患者与非HPD有生存差别,也可能因为样本量少7。来自韩国的一项研究分析了263例免疫单药患者,这个研究第一个分析了普通PD和HPD生存预后不同,99例PD患者中55例发生HPDPD患者(除去HPD)中位OS  205, HPD患者中位OS仅为 50  (HR, 5.079; 95% CI, 3.138-8.226)8。其他研究也报道了相似结果9

那么超进展的发生与哪些因素相关呢?

1、年龄:Champiat团队研究里报道发生HPD中位年龄比没发生HPD的高,66 vs 55, p<0.0074。而Ferrara的研究里,报道年龄大小(≥65岁和<65岁)与HPD发生率无相关性7CheckMate 171 (NCT02409368) Nivolumab治疗经治晚期鳞癌的欧洲多中心、单臂、II期研究分析显示,年龄≥70岁的患者与全组人群9周的PR率均为14%,中位的OS两组分别为9.9月和11.2月,老年患者没有显示出更差的生存期10

2、远处转移灶数目:Ferrara团队研究里报道HPD发生率与转移灶数目相关,多因素分析显示>2个部位比≤2个部位显著更高7;但Champiat团队的研究未得到同样结论4

3、巨噬细胞:Lo Russo et al.回顾分析152例接受免疫治疗的NSCLC患者,发现HPD患者与非HPD患者相比,肿瘤浸润淋巴细胞TIL无差别,而HPD患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集,使用免疫荧光染色发现HPD患者都观察到一种免疫表型的巨噬细胞,其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性,且共表达;与非HPD患者相比具有统计学差异,P<0.000111

4、T细胞差异:来自韩国的一项回顾性研究,分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治疗的NSCLC患者,HPD的发生按照TGK、TGR、TTF等指标发生率分别为55例 (20.9%), 54例 (20.5%), and 98 例(37.3%) 。病理类型与HPD无关,而外周血分析显示HPD相较非HPD患者,血液中效应/记忆T细胞中比例更少,而耗竭CD8+T细胞比例更高8

5、MDM2/4扩增: Kato et al.155例免疫治疗患者研究,6MDM2/4扩增患者 TTF<2个月,4例符合研究HPD定义:肿瘤体积增加55%到 258%,生长速率分别是基线的2.3-, 7.1-, 7.2- 42.3-倍,MDM2/4扩增HPD发生率远高于MDM2/4未扩增患者5。而Lo Russo et al.的回顾分析有30例获得MDM2/4信息的患者,MDM2/4 扩增在HPD和非HPD患者中并无差别11

免疫超进展的发生是否是免疫检验点抑制剂引起还没有定论,因为大多报道HPD的研究都是单臂,没有设置对照。Ferrara团队406例非小细胞肺癌的回顾分析中设置了化疗治疗的队列,HPD发生率免疫治疗更高,但不是随机对照研究。在一系列免疫治疗对比化疗RCT研究中,例如:CheckMate 057CheckMate 141Keynote 045IMvigor211等,发现在试验的早期(开始治疗后3-6个月)免疫治疗组相比化疗的存活率更低6,也许与两组超进展发生不同有关,但以往RCT研究没有收集患者治疗前肿瘤生长速率数据,不能证明这点。对于免疫超进展发生机制的研究可能釜底抽薪解决这个问题。

超进展的发生机制仍旧在探索中,超进展可以视为免疫治疗原发性耐药的一种类型,其机制涉及到肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞(Treg等)的浸润等等多种因素。此外,表达PD-1的Treg细胞的大量扩增也是免疫治疗超进展的潜在机制之一,肿瘤细胞一样,Treg细胞表面同样表达免疫检查点(CTLA-4,PD-1)以及刺激受体,当PD-1/PD-L1被阻断后,引起Treg细胞的反馈性增殖进而抑制机体的免疫功能12目前认为,导致免疫治疗超进展现象发生的机制主要有以下五个方面:1. 阻断PD-1/PD-1可能增强调节性Treg细胞,导致免疫抑制肿瘤微环境;2. 阻断PD-1/PD-Ll,替代检查点的代偿性上调可能导致耗竭T细胞增加;3. 抑制PD-1/PD-L1可能影响免疫抑制细胞亚群的极化,如M2巨噬细胞、树突状细胞(DCs)或髓源性抑制细胞(MDSCs),导致分泌免疫抑制细胞因子或可溶性介质;4. PD-1/PD-L1阻滞可能引发不受控制的Th1Th17细胞介导的炎症反应,这种反应有利于肿瘤免疫逃逸和加速肿瘤生长;5. PD-1/PD-L1阻断可能通过激活原癌基因信号通路直接影响肿瘤细胞生长6。意大利Capalbo et al.的研究发现Gal-3高表达患者接受免疫治疗容易进展(19/21PD),并观察到早期超进展现象13。在基础实验中已证明肿瘤细胞分泌Gal-3可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞,发挥免疫抑制和促肿瘤作用14Lo Russo et al.的研究用发生免疫治疗耐药的肺癌细胞系移植小鼠和PDX小鼠证明抗PD-1单抗(去掉FC段)治疗对比完整的抗PD-1单抗可以抑制肿瘤细胞生长,提出HPD的发生的可能机制是抗PD-1单抗通过Fc-Fc受体激发M2样巨噬细胞介导超进展11。如果这些机制能被更加严格的研究证实,才能下免疫治疗引起了HPD的结论。同时也期待免疫HPD的前瞻性随机对照临床研究。

免疫HPD可能机制

超进展在免疫治疗中发生率相较化疗明显升高,并且无法预测,那么在临床实践中该如何应对超进展呢?首先也是最重要的一点:告知患者。接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗“不良反应”之一以及其可能导致的不良影响。另外则是肿瘤评估模式的改变,目前的免疫治疗肿瘤评估方式基本都是基于假性进展进行设计的,尽管能够很好的识别哪些患者发生了假性进展并且使其受益,但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估,使相当一部分患者没有及时的发现超进展的发生。超进展的诊断需要进行三次CT扫描:即在基线前进行初始CT扫描;在治疗开始前进行另一次基线CT扫描;在治疗后第一个评估点进行第三次CT扫描。然后测量基线前CT扫描和基线CT扫描之间的肿瘤生长速度,然后测量第二次基线CT扫描和第一次评估之间的肿瘤生长速度。对于免疫治疗,除了评估用药后的疗效,其用药前的肿瘤生长动力学资料也非常重要。但是这在临床常规中的操作较为繁琐,新的治疗评估方式在免疫治疗中非常重要,这也对临床试验的设计提出了新的挑战。

超进展在免疫治疗中并不少见,但其具体机制仍旧不明,关于超进展的争议仍旧很多。但总体而言,免疫治疗中的超进展现象似乎限于10%左右的患者。免疫治疗超进展的提出提示临床实践中进行早期肿瘤评估与肿瘤生长动力学评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义,此外,免疫治疗生物标记物的检测也应不仅仅局限于预测免疫治疗的疗效,也应筛选预测超进展患者的生物标记物免疫治疗超进展的发现并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践,而应让我们更注意到免疫治疗的细节问题,为更多患者的精准治疗提供指导。

华中科技大学协和医院肿瘤中心   董晓荣   张瑞光

参考文献

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发表于:2019-06-14 20:23

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