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董晓荣

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学术前沿

WCLC 2019 | “破局”一代EGFR-TKI耐药后进展,国产三代EGFR-TKI利好中国患者

发表者:董晓荣 人已读

2019年9月7-10日,由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的第20届世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)在西班牙巴塞罗那召开。正式会议第一天,上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在靶向治疗分会场中进行了一项重要口头报告:国产一类新药第三代EGFR-TKI奥美替尼(HS-10296)在一/二代EGFR-TKI治疗耐药后晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用。该项开放标签、多中心、单臂II期临床研究结果显示,奥美替尼对第一代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者具有良好的临床疗效:客观缓解率(ORR )为68.4%[95% 可信区间(CI): 62.2-74.2);疾病控制率(DCR)为93.4% (95% CI: 89.6-96.2),且在治疗过程中,奥美替尼安全性表现良好。武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

陆舜教授在WCLC现场

该项开放,国际多中心HS-10296研究为一代EGFR-TKI治疗后进展伴EGFR T790M突变的NSCLC治疗贡献了来自中国人群的宝贵数据,并为此类患者提供了新的治疗选择。陆舜教授的现场报告引起发国内外专家学者的广泛关注和热烈讨论。

讨论环节由马德里国立肿瘤研究中心(CNIO)肺癌研究所 J. Zugazagoitia教授主持,科罗拉多大学综合癌症中心主任Pual Bunn教授、西班牙马德里Hospital Universitario Doce de Octubre医院Luis Paz-Ares教授、德国奥尔登堡大学Frank - Griesinger教授等国际同行对HS-10296研究给予了高度评价,并针对奥美替尼对抗耐药的机制、临床作用优势等问题展开提问。陆舜教授在与国际同行交流时透露:基于HS-10296研究中奥美替尼在耐受性和安全性方面的优异表现,未来还将验证大剂量奥美替尼在脑转移的NSCLC患者中的疗效。此外,已经开展了奥美替尼与一代TKI头对头研究的III期临床研究,且入组阶段已经完成。相信奥美替尼必将在肺癌治疗史上留下浓墨重彩的一笔。

以下幻灯片节选自 J. Zugazagoitia教授现场分享

口头报告结束后,陆舜教授台湾大学肿瘤医学研究所杨志新教授接受了华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授的采访,三位专家从晚期NSCLC患者的靶向治疗谈起,对EGFR-TKI的临床应用进行了梳理和展望。

董晓荣教授:近年来肿瘤个体化靶向治疗迅猛发展,请问陆舜教授,在晚期NSCLC的诊断与治疗方面有哪些新的观念和认识?

陆舜教授:精准医学落实的重点基于基因检测。随着基础研究的发展,我们对肺癌分子生物学分型进行了更多探索,目前已发现NSCLC存在多种不同基因突变类型,如EGFR突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变、DNA去甲基化酶ROS1突变等,其中EGFR突变是最常见的肺癌驱动基因之一。

早在十几年前,EGFR突变与EGFR-TKI疗效的相关性已经得到了业内的广泛关注。2009年《新英格兰医学杂志》报道了香港中文大学医学院莫树锦教授牵头开展的IPASS研究,该研究首次在前瞻性、III期临床研究中证明了EGFR基因突变是采用EGFR-TKI治疗的最好生物学标志物之一,这一发现标志着肺癌领域的靶向治疗正式开启。

除EGFR突变之外,ALK和ROS1突变的研究也取得一定进展,例如PROFILE 1014研究和PROFILE 1029均证实了ALK阳性晚期NSCLC患者一线精准治疗的良好生存获益。近年来,RAS、BRAF等新突变位点研究同样为肺癌精准医学治疗带来了突破性进展。总之,基因检测将帮助肺癌患者找到准确的治疗靶点,从而落实精准药物治疗,这对提高患者生存期、改善生活质量意义重大。

临床上针对EGFR基因敏感突变患者,应首选EGFR-TKI治疗,然而一代EGFR-TKI药物治疗后的耐药性问题困扰临床已久,因此三代EGFR-TKI药物在耐药性方面的改善,将为肺癌靶向治疗带来翻天覆地的变化。

董晓荣教授:请问杨志新教授,EGFR-TKI在晚期NSCLC治疗中发挥着怎样的作用?EGFR-TKI耐药是肺癌治疗中的棘手问题,关于其耐药发生机制的研究有哪些最新进展?

杨志新教授:EGFR突变是东亚肺腺癌人群中最重要的突变,尤其在不吸烟的NSCLC患者中,有超过50%的患者可以检测到EGFR突变,其中大部分突变集中在21号和19号外显子上。

用于EGFR突变NSCLC患者治疗的一代EGFR-TKI药物包括吉非替尼和厄洛替尼等,一般在使用初期疗效较好,但在使用9~12个月后会产生耐药性突变;二代EGFR-TKI药物有阿法替尼和达可替尼,同样会产生与一代EGFR-TKI药物类似的耐药性。多种耐药机制中大约有50%的患者存在EGFR T790M突变。因此,EGFR-TKI耐药进展后的治疗是临床实践中医生非常关注且亟待解决的问题。

三代EGFR-TKI的作用特点为不可逆性、选择性抑制突变型EGFR,奥美替尼(HS-10296)研究结果证实其用于克服T790M突变介导的耐药,显示出了令人鼓舞的疗效。同时对EGFR敏感突变亦有抑制作用,可以说三代EGFR-TKI已成为NSCLC一线治疗的新型选择。

董晓荣教授:作为第三代的EGFR-TKI ,奥美替尼(HS-10296)有哪些独特的作用特点?其在治疗一代EGFR-TKI耐药后晚期NSCLC的II期临床研究中的有效性和安全性表现如何?

陆舜教授:奥美替尼(HS-10296)II期临床研究在中国大陆注册,涵盖36个中国大陆及中国台湾的研究中心,并顺利入组244位NSCLC患者。

研究结果显示,奥美替尼用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗,显示出良好的有效性与低毒性,ORR为68.4%,3级及以上级别的不良反应发生率比较低,且能突破血脑屏障,对脑转移患者仍然有效,在脑转移亚组患者中的客观缓解率超过60%,临床优势明显。

上述研究结果预示了奥美替尼有广阔的应用前景,其获批上市必将为更多的中国NSCLC患者带来新的治疗选择。

董晓荣教授问:结合当前NSCLC诊疗现状及临床研究成果,您认为三代EGFR-TKI奥美替尼(HS-10296)会对晚期NSCLC的治疗格局产生怎样的影响?会给NSCLC患者带来哪些获益?

杨志新教授:已结束的I期临床试验结果显示,较低剂量的奥美替尼即可产生肿瘤控制效果,其取得的DCR与奥希替尼非常类似。无论从有效性还是耐受性表现来看,奥美替尼都可作为NSCLC患者的优选治疗药物。

此外,奥美替尼的获批上市不仅可以为NSCLC患者带来直接的临床获益,还可减轻国内患者对进口药的依赖,大幅减轻经济负担、减少社会相关医疗支出。在NSCLC治疗领域,我们期待有更多、更好的新药研发问世,产生良性竞争,最终让所有患者得到获益。

董晓荣教授:奥美替尼中国上市申请已于2019年4月18日获得受理,并在5月30日被纳入优先审评名单,上市进程有望提速。您对奥美替尼上市后的应用前景有何期待?

陆舜教授:奥美替尼的问世为肺癌患者提供了新的治疗选择,尤其对于中国患者而言,其作为国产药物,增加了药物的可及性。

同时,奥美替尼与一代EGFR-TKI吉非替尼的一线头对头研究已完成入组,这项研究将回答一线使用奥美替尼对NSCLC患者生存的改善情况,极大改善患者生存情况,期待研究结果会为我们带来更多好消息。此外,奥美替尼与其他药物的联合研究已开始准备工作,与化疗等药物的整合研究也在讨论中。毋庸置疑,奥美替尼的问世,会为肺癌领域相关研究带来更多探索和尝试的机会。

截止目前,三代EGFR-TKI 奥美替尼( HS-10296)已经有了一系列的研究数据积累,在NSCLC治疗的有效性、安全性和药物可及性方面都表现出了优势,未来,希望新药的上市及临床应用能够惠及更多的NSCLC患者。

文章转自中国医学论坛报今日肿瘤

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发表于:2019-09-16 17:56

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