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董晓荣

主任医师 教授
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学术前沿

肺癌新疗法-卡那奴单抗ACZ885试验正在开展

--一个无心插柳的故事

发表者:董晓荣 人已读

(一)

ACZ885(药品名canakinumab,卡那奴单抗)已经在国内开展临床试验了(代号为CANOPY-1)。试验在全球招募600多人,目前在中国有多个中心正在入组非小细胞肺癌晚期一线患者(信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”)。武汉协和医院肿瘤中心董晓荣

这个研究是针对晚期非小细胞肺癌的,试验设计看起来让人眼前一亮:

对照组:K+化疗+安慰剂

试验组:K+化疗+ ACZ885

对于癌症治疗而言,通常的对照组,就是使用当前的标准疗法。而这次研究的对照组,居然是“K+化疗+安慰剂”!

大家可能知道,K+化疗在临床研究中效果很不错,是现在非小细胞肺癌一线治疗中的主流选择之一。

免疫药物治疗肺癌在中国并没有进医保,所以K+化疗的组合疗法虽然是个好选择,但是价格因素仍然需要考量。而这次临床试验对照组就是“K+化疗+安慰剂”,即使被随机到对照组,也可以获得免费赠药的机会。

同时,这个设计也看出药厂很有信心,或者说野心。

K+化疗的临床试验显示,这个组合能大幅提高一部分非小细胞肺癌的生存期。因此,想要战胜这个对照组,非常不容易,投入很大,风险很高。信心归信心,试验还得慢慢做,最终结果如何,我们拭目以待。

说了这么多,ACZ885到底是个啥药?药厂为什么愿意冒这么大风险?

今天,就和大家聊聊它背后的科学,和一个无心插柳的故事。

(二)

纵观科学史,很多的重大突破,其实都是意外发现的。比如青霉素,就是因为做完实验忘记洗盘子搞出来的。做试验的人都知道,做好科研不仅需要智慧,还需要运气。

2017年肿瘤研究领域最神奇的意外发现之一,就是ACZ885

简单地说,ACZ885是一种新型的“消炎药”。它是针对IL-1ß蛋白的靶向药物,本来是被开发来治疗心血管疾病的。

IL-1ß是一个重要的调节免疫系统的蛋白,活性过高的话,可能导致各种心血管问题,比如动脉硬化。所以科学家开发了ACZ885来阻断IL-1ß活性,抑制炎症发生,希望改善患者的心血管状况。

为了验证它治疗心血管疾病的效果,药厂在III期临床试验中招募了超过10000名患者!试验算是成功了,因为与对照组相比,使用ACZ885的患者心脏病发作风险下降了24%,心血管死亡风险下降了10%。但真正让研究者大跌眼镜的,是在统计数据的时候,意外发现它居然有个“副作用”:大幅降低肺癌死亡风险!

使用ACZ885的患者,肺癌发病率和死亡率都大幅下降。整体而言,使用新药的人,肺癌死亡率下降了高达77%

这么多年来,还没有见过如此有效的肺癌预防药物。科学家都惊了,难道这个消炎药居然真能防癌?!

早期的临床数据中,还有两个细节值得一提:

ACZ885本身的安全性是可控的。使用新药后出现副作用,尤其是严重副作用的患者比例与使用安慰剂的没有显著差别。作为一个心血管药物,本身对副作用的要求就要比抗癌药高很多。

看起来用药越多,效果越好。使用低剂量ACZ885的患者,肺癌发病率下降了39%,而高剂量,下降了67%!这是个好现象,因为如果什么剂量效果都一样,就非常怀疑到底是不是这个药在起作用了。

所以无论安全性,还是有效性,看起来都很有希望。

虽然大家很兴奋,但由于最初这个试验并不是为了预防或治疗肺癌设计的,结论并不能100%确定,更不能直接去申请上市。

所以才有了现在一系列专门针对肺癌的临床试验,包括前面提到的CANOPY-1,以及用于晚期肺癌二线的免疫治疗进展后ACZ885联合化疗治疗(代号:NCT03631199);用于肺癌手术前的新辅助治疗(代号:NCT03968419);用于肺癌手术后的辅助治疗(代号:NCT03447769)。

(三)

看到这里,大家肯定想问:ACZ885肺癌有啥关系?它到底是怎么起作用的呢?

目前,这背后的机制并不完全清楚,主流猜想是ACZ885降低肺癌死亡率,不是通过防止癌细胞发生,而是抑制转移和进展。

最主要的证据,是ACZ885起效太快了!

癌症的发生是很缓慢的。即使对于抽烟的人,从健康细胞到晚期肺癌也平均需要20年。而在最初的试验中,患者使用ACZ885平均不到4年,肺癌死亡率就下降了77%。值得一提的是,这里面包含了大量的吸烟者!

有可能最合理的解释,是ACZ885让很多体内本来已经有癌细胞的人,疾病进展(包括癌细胞转移)大大减慢,所以不带来死亡,甚至不能被检测到。

如果癌症不进展,也不致命,当然也就不再可怕了。

ACZ885抑制肺癌进展的原理是什么呢?

因为ACZ885IL-1ß抑制剂,那肯定应该和IL-1ß信号通路有关了。IL-1ß信号通路和组织的炎症相关,而大家应该知道,慢性炎症和癌症发生有着密切的关系。

不少研究显示,IL-1ß肺癌进展中有重要作用。比如,吸烟等因素会导致肺部炎症,激活IL-1ß信号通路,长期以往,可能引起肺部纤维化和肺癌。另外,动物试验也证明,IL-1ß对肿瘤新血管生成,癌细胞转移都有促进作用。

所以,目前认为,ACZ885通过抑制IL-1ß炎症通路,阻止了肺癌细胞的扩展和进展,从而降低肺癌患者死亡率。

当然,这还需要更多研究和临床证实,真相可能比这个复杂。但目前这是一个比较合理的猜想。

除了详细的作用机理,还有个特别重要的问题,那就是:为什么是肺癌

一个有趣的现象,是ACZ885虽然看起来显著降低了肺癌死亡率,对其它肿瘤类型却没有什么影响。是IL-1ß通路对肺癌特别重要?还是试验人群碰巧肺癌风险高,所以预防效果明显?

这些问题都值得下一步的探索。

(四)

现在已经非常清楚,慢性炎症和多种癌症都有关系,比如肝炎可能导致肝癌,肠炎可能导致肠癌,胃炎可能导致胃癌,等等。

因此,通常使用各种抗炎药来降低患癌风险一直是个热门研究课题,也取得了一些成果。比如,消炎药阿司匹林被发现能降低一些人得结直肠癌的风险,因此有人长期服用低剂量阿司匹林来预防肠癌。

现在ACZ885又往这个研究领域点了一把火,而且针对的还是癌症中的第一杀手:肺癌

我们非常期待这一系列临床试验的结果,因为无论用于早期癌症预防,还是中晚期癌症治疗,对患者而言意义都特别重大。

任何一个试验成功,都将是癌症预防和治疗领域的重磅新闻。非常值得期待!

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

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发表于:2019-12-03 16:43

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