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医学科普

甲状腺机能亢进的内科药物治疗可能有哪些副作用?

发表者:曹卫 4571人已读

甲状腺机能亢进的内科药物治疗可能有哪些副作用?

甲亢是一个古老的疾病

甲状腺功能亢进症(甲亢)是一个古老的疾病,人们对甲亢的危害有一个渐进式的认识过程。自1883年Wamer发现Graves病累及患者的眼部,在其后的近100年中,学者们逐步发现Graves病对精神神经系统、心血管系统、皮肤、血液系统、肝脏均有严重伤害。这些认识促使学者们不断探索更好更安全的治疗方法。华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科曹卫

众所周知,甲亢的治疗主要有3种方法,即手术治疗、核素治疗和药物治疗。

抗甲状腺药物(ATD)已经经历了60年的历程,由于其疗程长,不良反应多而备受学者们关注。在20世纪40~70年代间,学者们发现了甲巯咪唑类和硫脲类药物均可能引起白细胞减少或粒细胞缺乏、肝功能损伤、血管炎和致畸等不良反应/事件。

与此同时,为更好地指导临床用药选择,学者们进行了系列的研究比较两个药物在安全性上的区别。 ATD常用药物为丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(MMI)。总的来说,ATD治疗是安全有效的,但其临床不良反应亦较常见,一般程度较轻,如能及时停用ATD则能够自行恢复。

但ATD治疗中亦可出现少见、严重的副作用,可能存在潜在致命的危险,故需引起临床医生的重视。近年来一些报道和综述研究对有关ATD的副作用有了更新的阐述,使我们对于ATD的不良反应有了新的认识,从而更好地指导我们的临床实践。

1、肝脏的毒性作用
ATD引起的肝损害并不少见,但一般程度较轻,停用ATD后多能自行恢复。MMI引起的肝损害多与药物剂量相关,而PTU则与剂量无明显相关关系肝损害可发生在服药的任何阶段,多见于用药后3个月内,最早可在服药1天内发生,最长者在1年后发生。可发生于任何年龄段,女性多见。

临床上,患者表现有肝炎的症状和体征:周身不适、厌食、右上腹痛和黄疸,一些患者还有皮疹、发热和粒细胞缺乏症或者粒细胞减少症。实验室检查和肝细胞损伤相一致,转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶显著增高。

药物性肝损害的诊断通常采用排除法,用药与肝损害的时序性进行诊断。亚临床肝损害时患者多无相应症状,仅有肝功能轻度异常,持续时间较短,一般不需停药,可减少剂量继续治疗,或加用保肝治疗,但要密切观察肝功能情况。如果肝损害显著,则立即停药。停药后多数患者肝功能有恢复。显著肝损害发生率低,约为0.5%~l%,患者常有相应症状,如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛伴黄疸等,实验室检查肝功能持续明显异常,多为进行性加重,需要立即停药并保肝治疗。少数患者可能由于停药太晚或肝损害过重,停药后病情仍持续进展,最终死于肝衰竭。
2、对血液系统的毒性作用
ATD可以导致对血液系统的损伤和毒性作用,包括白细胞减少、贫血、血小板减少,严重时出现粒细胞缺乏甚至骨髓严重抑制,从而导致再生障碍性贫血,危及生命。

其机制尚未完全明确,目前认为主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关。 粒细胞缺乏(外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L)发生率约为0.3%~0.6%,通常发生在ATD最初大剂量治疗的2~3个月内或再次用药的1~2个月内,但也可发生在服药的任何时间。

有人提倡定期监测白细胞,若白细胞少于2.5×109/L,中性粒细胞少于1.0x 109/L应考虑停药,如果中性粒细胞在1.0~1.5×109/L之间,则需要非常严密的观察。

此外,需提醒患者在用药过程中如果出现咽痛、发热、全身不适等症状应迅速到医院检查。值得注意的是,有些患者初次使用ATD没有影响白细胞数量,但甲亢复发再次用药时,可以出现粒细胞缺乏。一旦发生粒细胞缺乏应立即停用抗甲状腺药物,并禁止使用其他抗甲状腺药物,采取消毒隔离措施,使用广谱抗生素。与此同时,需要给予糖皮质激素治疗,这对大部分患者有明确疗效。必要时,可皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGMcsF),剂量2~10ug·kg-1·d-1,白细胞恢复正常后即停用。后一治疗措施可以单独或者与糖皮质激素联合使用。

值得注意的事,有些ATD诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫,而与ATD的毒性有关,属于剂量依赖性的不良反应,患者出现骨髓抑制现象,这部分患者对糖皮质激素和集落刺激因子治疗的反应较慢,往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平。
3、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性肺小血管炎
PTU可诱导产生ANCA,多数患者无临床表现,仅部分呈ANCA相关性小血管炎,有多系统受累表现,如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾损害,多见于中青年女性。

大部分患者经停用抗甲状腺药物
及使用激素和免疫抑制剂治疗后症状很快缓解,预后良好。极少数患者可发展为肾功能衰竭。故使用PTU前,应检查尿常规,有条件者可常规检查ANCA抗体。
4、低血糖症
ATD可引起低血糖症,又称胰岛素自身免疫综合征(IAs)。其临床特征为自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体(IAA)。多见于使用MMI者。

其发生机制目前认为与遗传免疫缺陷有关。在IAS发生后,停用MMI后数月内该综合征消失,必要时可加用糖皮质激素。
5、肌肉损伤
有报道患者使用ATD治疗期间渐次出现不同程度的肌肉、关节疼痛及肌酸磷酸激酶(CPK)增高,重者可出现肌肉痉挛抽搐,多见于使用PTU患者。肌痛多见于四肢肌群,血清cPK增高,多数为正常值2倍左右。

予葡萄糖酸钙静脉注射或用镇痛消炎药对症治疗多不能奏效。 发生肌肉损伤者可予ATD减量,并加用甲状腺素制剂,并辅以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及辅酶A等治疗,症状可逐渐缓解并消失,CPK可恢复正常
6、经典的变态反应性副作用
ATD引起变态反应性副作用可表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热、急性坏死性牙龈炎等,严重者可引起肺血管炎、剥脱性皮炎,与药物免疫性副作用有关。
7、消化道反应
患者使用ATD后部分可出现胃肠不适、轻度腹痛,极少数出现口腔异味、味觉减退等现象。
8、其他不良作用
ATD其他少见的副作用有脱发、先天性表皮发育不良、甲状腺肿大、皮肤不良反应、高丙种球蛋白血症、动脉周围炎、肾炎、肌炎和空洞性肺浸润等,极少部分患者可出现低凝血酶原血症或多动脉炎等。
9、PTU和MMI副作用的异同

一直以来,人们一直在研究PTU和MMI所致不良反应的异同,晚近的资料对这两个药物的安全性的比较有了一些较为明确和公认的结论。


首先,MMI的不良反应显著低于PTU,而且,前者的不良反应大多具有剂量依赖性的特征,而PTU的不良反应与药物的剂量无显著相关。


20世纪80年代,针对这两个药物的肝毒性的比较开展了大量研究,均表明PTU肝毒性发生率显著高于MMI。20lO年美国食品药品监督管理局(FDA)基于1969年至2009年间报告的重度肝损害病例数,得出以下结论:“与MMI相比,PTU肝毒性更强。医务人员应该对新确诊的患者谨慎选择初始治疗药物,如选择PTU进行治疗,应密切观察患者肝损害的症状和体征,尤其是在用药的前6个月。”并对PTU肝损害增加了黑框警告:“成人或儿科患者应用PTU可能增加严重肝损害风险,包括导致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鉴于此,目前规定,患者应尽量首选MMI,儿童、青少年患者尤然。至此,两种药物在肝毒性损害方面的比较尘埃落定。


2007年,日本学者Nakarnura发表其研究数据,证实PTU发生的白细胞减少事件显著高于MMI。1984年的一篇综述回顾了既往抗甲状腺药物治疗过程中报告的血管炎和狼疮样综合征,发现PTU相关的发生率高于MMI。而且,如前所述,PTU的ANcA阳性发生率显著高于MMI这一观点经2004年北大医院高莹副教授的文章在中国人中亦得到证实。针对皮肤不良反应的比较,研究发现PTU 300 mg发生的斑疹/荨麻疹事件与MMI30 mg组相似,但是显著高于MMI 15 mg,这主要归因于MMI的不良反应为剂量相关。

10、ATD与妊娠、哺乳

MMI不与血浆蛋白结合,属脂溶性药物,可以自由通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁中。相反,PTU与血浆蛋白结合率高,且在生理PH下可以离子化,一般不通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁,这些特性决定了它可以在孕妇和哺乳的女性中使用。


有研究报道,妊娠期使用MMI可能导致儿童智力功能减退,另外,MMI还与可能发生的皮肤发育不全、食管或肛门闭锁和鼻后孔闭锁相关。但是,这些副作用发生率极低。因此,MMI并非孕妇所绝对禁忌,可以作为治疗妊娠合并Graves病的二线用药。此外,也有关于PTU引起肛门闭锁的个案报道。


因而我们推荐,妊娠患者使用ATD以PTU为首选,次选MMI。一般而言,PTU在150mg/d以下对胎儿比较安全,剂量在200 mg以上则有可能导致胎儿甲减与甲状腺肿大。


MMI的乳汁排泌量是PTU的4~7倍,所以,哺乳期治疗甲亢,PTU应当作为首选,并需监测婴儿的甲状腺功能。


最新亦有文献报道认为,使用20 mg/d以下剂量的MMI不会影响婴儿的甲状腺功能,故哺乳期使用MMI也是安全的,但同样需定期监测婴儿的甲状腺功能。

本文转自
丁香园 作者:desperado-c


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发表于:2015-08-14 15:59

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