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医学科普

粘多糖病的临床表现

发表者:林杨 555人已读

  粘多糖病的临床诊断根据其临床表现、X线骨片的特点和尿中排出不同的粘多糖增多。甲苯胺蓝呈色法可作为本病的筛查试验,也可用醋酸纤维薄膜电泳来区别了中排出的粘多糖类型,并协助分型。各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性。各型粘多糖病大部分可进行羊水细胞cDNA基因分析作产前诊断。中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)小儿科林杨

粘多糖病I型
粘多糖病I型有2个亚型,均为α-1艾杜糖醛酸苷酶(α-Iduronidase)缺乏症,系因该酶的某种等位基因的突变所致。
粘多糖病I-H型(MPS-IH型),又称Hurler综合征,Hurler基因位于1号染色体上。在粘多糖中硫酸皮肤素和硫酸肝素中有L-艾杜糖醛酸的成分,其降解需要α-L-艾杜糖醛酸苷酶。由于此酶缺乏,其前体物的降解受阻而在体内堆积。硫酸皮肤素和硫酸肝素为角膜、软骨、骨骼、皮肤、筋膜、心瓣膜和血管结缔组织的结构成分,多为细胞膜外层的结构成分,细胞死亡后可释放出堆积的粘多糖。
根据临床表现和X线骨片的改变,结合以下实验室检查可以诊断。①末梢血白细胞,淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染的大小不等、形状不同的深染颗粒,有时呈空泡状,颗粒称Reilly氏颗粒,经证实为粘多糖。②患者尿中排出大量酸性粘多糖,①可超过100mg/24小时(正常为3~25mg/24h),确诊指标为证实尿中排出的为硫酸皮肤素和类肝素。患者白细胞,成纤维细胞或肝细胞和尿中缺乏α-艾杜糖醛酸酶。
诊断时需与骨骼发育落后所致的矮小症相鉴别,如呆小症(先天性甲状腺功能减低症),多发性硫酸酶缺乏症(尿中硫化物和硫化胆固醇增多)。
粘多糖病Ⅱ型
粘多糖病Ⅱ型(unter syndrome)为X连锁隐性遗传。
病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。临床上有重型(A)和轻型(B)。由于酶缺乏使硫酸皮肤素(DS)和硫酸类肝素降解障碍,在体内储留并由尿中排出,二者的排出量比为1:1。
临床上重型表现与粘多糖I-H型相似,多在青春期前死亡。起病在2~6岁,有特殊面容和骨骼畸形,但脊椎无鸟嘴样畸形。角膜内皮细胞虽有粘多糖沉积而无角膜云翳,皮肤呈结节性增厚以上臂和胸部为著。幼儿期始有听力损伤,呈进行性耳聋,视网膜变性,心脏增大可闻收缩期与舒张期杂音。最后可发生充血性心力衰竭或心肌梗塞,常是死亡的原因。智能落后的差异较大或严重或轻度落后。肝脏肿大,和关节强直。轻型无智能障碍,临床症状亦较轻。
诊断依据尿中排出硫酸皮肤素与硫酸类肝素之比为1:1。成纤维细胞培养,35S粘多糖积蓄,加入纯化的Hunter综合征因子可得到纠正,此可间接证明为艾杜糖硫酸酯酶活性缺乏。如能直接测血清和细胞内酶活性更可确诊。此类型可在产前测羊水细胞的酶活性,以指导计划生育。
粘多糖病Ⅲ型
粘多糖病Ⅲ型(Sanffilippo综合征)其特点为Ⅲ型有不均一性。其酶的缺乏各亚型不同。ⅢA型为硫酸酰胺酶(旧名称类肝素-N-硫酸酯酶)缺乏,ⅢB为α-N-乙酰葡糖胺酶缺乏,ⅢC为N-乙酰基转移酶缺乏,ⅢD为葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏,都是硫酸肝素降解所需要的酶,因此以上酶的缺乏均可引起硫酸(类)肝素(HS)在体内的蓄积,由尿中排出HS增多。此类酶缺乏主要引起神经系统不同程度的破坏,神经原呈汽球样变,脑室扩大,脑组织内硫酸类肝素、糖酯和GM-神经节苷脂含量增加,基底神经节损伤等。
临床表现在出生后一岁内精神运动发育正常。2~3岁时逐渐出现行为、语言等障碍,智能障碍,面容粗糙,关节强直和毛发过多。肝脾肿大。神经系症状表现为进行性手指徐动,四肢痉挛性瘫痪等。四种亚型的临床表现无区别,只ⅢA型临床进展较快。本型无角膜混浊,无心脏异常。
诊断根据尿中排出硫酸类肝素增多,甲苯胺兰试验常为阴性。分析成纤维细胞、白细胞和血清酶活性,可以确诊。临床上用P-硝基苯底物测定白细胞或血清的α-N-乙酰氨基葡糖苷酶,方法简单可靠。
粘多糖病Ⅳ型
①尿粘多糖定性试验:收集晨尿,用吸液管将尿液0.1ml,一滴一滴地滴于滤纸上,使成6cm左右圆斑;(每滴一次尿后即用吹风机吹干)将已吹干的尿斑滤纸浸于0.2%甲苯胺蓝染液(甲苯胺蓝1g加蒸馏水100ml,再取该液5ml加丙酮20ml即成)染色45秒钟,取出使干,将上述已干的染色尿斑滤纸浸于10%醋酸中(冰醋酸10m加蒸馏水90ml)浸泡4分钟脱色,若不洁可再脱一次,空气中干燥。同时用正常人尿做对照。尿斑处呈紫蓝色环状或点状为阳性,正常人尿斑无色为阴性。
粘多糖病Ⅳ型(Morquio氏病),有两个亚型。其病因为ⅣA为半乳糖-6-硫酸酯酶缺乏,ⅣB为β-D半乳糖酶缺乏。硫酸软骨素(CS)和硫酸角质素(KS)的降解障碍,而在细胞内沉积,硫酸角质素与软骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多,但粘多糖总量不增多。随着年龄的增长硫酸角质素的浓度下降,至成年时排出量可正常。由于粘多糖在骨和软骨细胞沉积,骨发育障碍最为明显。Ⅳ型为常染色体隐性遗传。
Ⅳ型的临床特点为明显的生长迟缓,步态异常和骨骼畸形且逐渐显著。骨骼的畸形表现和I-S型相似,脊椎的鸟嘴突,椎骨扁平,飘带肋骨,还可有鸡胸,骨质疏松,髂骨外翻,股骨头变平,腕和膝关节肿大,但无关节强直。颜面呈颌骨突出,鼻矮,口大、牙间隙宽及牙釉质发育不良。学龄期出现角膜混浊,皮肤增厚且松弛。智力发育基本正常为Ⅳ型的特点。青春期发育可正常。逐渐出现脊髓压迫症状,晚期出现麻痹性截瘫和呼吸麻痹。病人寿命多为20~30岁。
诊断需测尿中粘多糖和测白细胞等组织细胞酶活性。
粘多糖病Ⅵ型
粘多糖病Ⅵ型又称Maroteaux-Lamy综合征。为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏,临床上分重型和轻型。本型为常染色体隐性遗传,基因在5号染色体长臂5q13.3区。酸性粘多糖以硫酸皮肤素(DS)沉积为主,约占尿排出酸性粘多糖的70%~95%,其余可能为硫酸软骨素和硫酸类肝素。
临床重型表现多从2~3岁开始生长迟缓,关节活动严重受限,颈短,角膜混浊发生较早,颅骨蝶鞍呈鞋型,颅骨缝早闭合可引起神经系症状,出现脑积水和痉挛性偏瘫。骨骼畸形的程度个人间差异较大,逐渐发生骨骼畸形如I-H型上肢长骨受累比下肢重。可有肝脾肿大。智力正常,但可有眼失明和耳聋。心脏亦可有异常可引起死亡,寿命多不超过10岁。
诊断依尿中排出酸性粘多糖以硫酸皮肤素为主,分析白细胞的酶活性可以确诊。
粘多糖病Ⅶ型
粘多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏,为常染色体隐性遗传,该酶基因位于7q21.2-q22区。Ⅶ型临床上少见。
临床表现在出生后不久即出现特殊面容,眼距宽,鼻梁低平,上颌骨突出,眼内眦赘皮小。骨骼畸形可有鸡胸和鸟嘴形脊椎启弯,椎体扁平。上肢短,骨骼发育增速,皮肤粗糙,而松弛,肝脾肿大逐渐加重。神经系损伤不明显。主动脉可有缩窄。
诊断根据临床和尿中排出酸性粘多糖增多。确诊需测定组织细胞和血清,尿液中缺乏β-D-葡糖醛酸酶活性。羊水细胞培养后测酶活性可以产前诊断。
粘多糖病Ⅷ型
粘多糖病Ⅷ型1978年开始报道,病因是由于N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏,体内蓄积大量的硫酸角质素(KS)和硫酸类肝素(HS),二者在尿中以3:1的量排出。
临床表现有粘多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特征,有侏儒,智能落后,脏器受累和骨骼畸形,无角膜混浊。
诊断依据尿中排出酸性粘多糖为KS和HS且呈3:1的量排出,确诊需测细胞或血清酶活性。
以上各类粘多糖病目前尚无治疗方法,除对症治疗外,基本的治疗期望今后能采用基因治疗。
粘多糖病边缘性疾病
近年来由于生物化学以及酶的代谢方面的不断深入研究,又发现了一些异于上述六型的粘多糖病边缘性疾病,其症状与粘多糖病类似,但尿中排出粘多糖不增加,简述如下:
(1)类风湿型粘多糖病:Winchester等于1969年发现两例同胞病儿,他们的临床表现与粘多糖病I(H)型相似,而骨骼变化似类风湿性关节炎,X线照片表现为进行性溶骨性破坏,尿中排出的粘多糖量正常。通过皮肤纤维母细胞组织培养证实为粘脂质代谢障碍。
(2)甘露糖累积病:Kjellman等于1969年发现1例临床表现很似粘多糖病I(H)型而X线骨骼病变很轻微,生化检查发现病儿肝内缺乏α-甘露糖酶,造成甘露糖代谢障碍以致大量沉积于中枢神经系统。男性较多。均有骨骼变化和智力发育延迟。
(3)岩藻糖或去氧半乳糖累积病(fucosidosis):Durand等于1966年报告两例同胞兄妹(年龄为3岁和4岁)表现为进行性智力发育障碍,脊柱变形,肌力减低,进行性痉挛和去大脑皮质性强直,消瘦,皮肤变厚,大量出汗,心脏增大以及经常发生呼吸道及中耳感染。其生化的基本变化是缺少α-L-去氧半乳糖酶,造成皮肤、淋巴细胞以及其他组织积累糖脂,是一种神经内脏的累积病。为常染色体隐性遗传。

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发表于:2018-01-25 20:58

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