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学术前沿

鞘内注射巴氯酚治疗痉挛型脑瘫的临床应用

发表者:刘建军 1088人已读

尽管在过去二十年中围产期医学得到了发展,但脑瘫(cerebral palsy,简称CP)的发病率没有明显改变,仍在1.5-2.5‰左右[1]脑瘫是造成儿童残疾的重要疾患之一,至今没有治愈的方法,给家庭和社会带来了巨大的负担。中国康复研究中心(北京博爱医院)儿童康复科刘建军

脑瘫患儿中有6080%是痉挛型,如何缓解痉挛一直是康复医师所面临的重要课题。过去只重视痉挛后果的治疗,现在开始重视痉挛本身的治疗[2],出现了脊神经后根切除术(SPR)、肉毒毒素注射等方法。Penn[3]等人于1984年首次报道了将巴氯酚注射到蛛网膜下腔(鞘内)来缓解痉挛(Intrathecal baclofen简称ITB),开辟了一条治疗痉挛的新路。后来发展为将巴氯酚泵植入患者皮下,实现了连续给药,长时间缓解痉挛。

1           药物作用原理

痉挛的机理尚未完全阐明,一般认为是由于上运动神经元的损伤使其对下运动神经元的抑制作用减弱引起的。上运动神经元对下运动神经元的抑制作用是通过释放抑制性神经递质γ—氨基丁酸(GABA)来实现的,巴氯酚的化学结构与γ—氨基丁酸相似[4],也有抑制性神经递质的生物活性。

由于巴氯酚的脂溶性较低,口服后血液中的巴氯酚很难通过血脑屏障[5],所以口服巴氯酚的剂量要求较大。鞘内注射可以将巴氯酚直接注入到脑脊液中,而血液中的巴氯酚浓度很小(≤10 ng/mL[6],药物用量下降了数百倍,药效得到很大提高。

2           适应症

鞘内注射巴氯酚主要适用于口服抗痉挛药物疗效差或不能耐受药物副作用的痉挛型脑瘫患者[7],但并不是上述所有患者都适用,有些患者对巴氯酚反应不敏感,做巴氯酚泵植入前要做筛选[8]。该治疗方法最先用于重症脑瘫患者[9],但后来用于症状较轻的患者也取得了较好的效果[10]Albright[11]认为鞘内注射巴氯酚适用于两类脑瘫患者:一类是下肢有足够力量的、能走的年长儿,一类是上肢和下肢均受累的重症脑瘫患儿。

鞘内注射巴氯酚除了可以缓解脑瘫患者的痉挛,还可以用于治疗脊髓损伤、多发性硬化、脑外伤[12]、脊髓炎[5]等疾患。Saltuari等人[4]还注意到ITB治疗脊髓上疾患比脊髓本身疾患的效果好。

3           治疗方法

经皮穿刺到蛛网膜下腔的给药方式,因其疗效持续时间短、需反复注射等缺点现在已经不用。取代它的是将巴氯酚泵植入皮下,在电脑程序控制下连续给药。但前者在患者的筛选过程中仍发挥着重要作用[13]

3.1       患者的筛选

康复小组要对拟行ITB脑瘫患者进行全面评价,患者年龄在342岁之间[14]。康复小组包括康复医师、神经外科医师、矫形外科医师、物理治疗师(PT)、作业治疗师(OT)、语言治疗师(ST)、护理人员及社会工作者组成,评价内容包括痉挛程度、运动功能、障碍程度、并发症、有无过敏史、营养状况等内容,确定是否进行ITB治疗。

通过腰椎穿刺给药进一步筛选患者。第一天注射巴氯酚50微克,注射后每隔8小时测试一次痉挛状况。患者如果没有痉挛缓解,第二天注射巴氯酚75微克,继续观察。第三天注射巴氯酚100微克,如果仍无反应,则放弃治疗。儿童的药物用量则减半。

3.  巴氯酚泵

成人巴氯酚泵直径为7.5cm,厚度为2.8cm。泵中有储药池,可储存18ml药物。儿童巴氯酚泵尺寸要小一些,可储存10ml药物。巴氯酚泵可以0.004ml0.9ml/hr的速度连续不断地向蛛网膜下腔注入药物。

巴氯酚泵储药池中的药物用完后,可用注射器经皮下向泵内注入新的药物。巴氯酚泵可反复注射多次,有的泵可反复注射多达500次。注药间隔的时间取决于储药池的用量、每天的药物用量和药物的稳定性,通常在90天内,因为巴氯酚的药性稳定期为三个月。

在药物进入储药池之前,要通过一个过滤器,网孔只有0.22微米大小,可以阻止细菌进入储药池。

巴氯酚泵的能量来源于泵中自带的锂电池,锂电池持续供电的时间取决于药物的释放速度,如果按每天输入0.5ml巴氯酚的速度计算,锂电池可持续供电三年半。

如果巴氯酚泵的电量不足,或者储药池中药量不足,系统还可以自动报警。

3.  治疗实施

临床医生、患者家属、经销商要互相配合,制定出治疗方案。采取手术方式在腹部植入巴氯酚泵,导管经腰椎进入蛛网膜下腔。导管一般经L3-4椎间进入[15]。有人采取经颈椎的途径进入蛛网膜下腔,也有不错的疗效16][13],导管一般经C4上下椎间进入[13]。如果硬脑膜外的脂肪过多,在术前要做单个水平的椎板切除术、脂肪剥离术[17

各学科之间要相互配合,术后的护理工作也非常重要[18]

巴氯酚泵一般植入腹部皮下约2.5cm,身材较小的患儿因腹部容不下泵而不能开展此项治疗。

    便携式计算机可以控制巴氯酚泵输入药物的速度,通过遥控装置在体外进行遥控。手术后根据患者肌肉痉挛的程度,大致确定巴氯酚的输入速度,再根据用药后痉挛的缓解情况,反复调整药物的输入速度,确定巴氯酚的最终输入速度。对能够站立行走的患者,剂量即要降低肌张力纠正异常姿势,又要能保持下肢伸肌抗重力的张力10。有的患者在一天之内不同时间对巴氯酚的需要量不同,计算机程序可以使药物的输入速度在24小时内周期变化。

由于患者痉挛程度不同,对巴氯酚的反应不同,巴氯酚的用量范围变化较大。每天的巴氯酚用量在21-800μg之间波动16][5][11,各家报道的平均用量分别为263.91μg19200μg10160μg5

4          疗效

Schaeybroeck20等人对该疗法做了双盲对照研究,实验组鞘内注射巴氯酚,对照组注射安慰剂,结果证实鞘内注射巴氯酚确是一种安全、有效的疗法。

Rawicki917名植入了巴氯酚泵的患者进行了连续多年的追踪随访,时间最长的达9年,结果全部有效,肌张力有明显降低,功能提高,护理更容易。

该疗法的主要疗效是降低肌张力,肌张力降低与巴氯酚的剂量明显相关21。上肢和下肢肌张力均可降低[19][22,但下肢功能的改善要比上肢明显23

该疗法除了可以降低肌张力、改善功能、提高生活质量24以外,还可以使有些患者的构音功能得到改善25,使脑瘫患者需要做外科整形手术的比例大幅降低26

但并不是所有植入了巴氯酚泵的患者都有满意的疗效。Gerszten10就曾报道过,约有10%的患者无效,约有10%的患者植入巴氯酚泵后情况变差。

5          副作用

该疗法的副作用分为巴氯酚的药物副作用和植入泵的副作用两大类。巴氯酚的药物副作用包括恶心、呕吐、头晕、嗜睡、肌张力过低、癫痫发作727。植入泵的副作用包括泵失灵、导管纽绞移动、导管断开、泵液渗出、脑脊液渗出、局部感染、脑膜炎2829。随着巴氯酚泵的生产技术越来越成熟,现在的产品本身发生副作用的几率已经显著减少30

    Stempien8等人对上千例植入巴氯酚泵的患者进行了调查研究,统计出副作用的发生几率分别为:恶心呕吐为2.6%、头晕嗜睡为2.2%便秘2.9%、头痛为2.4%、脑脊液渗出为2.2%、导管纽绞移动为4%、感染为1.2%

药物的副作用比较轻微的患者一般能够耐受,不必做特殊处理,副作用比较严重的患者则要终止治疗。发生局部感染的患者需要移动泵,重新植入11。发生脑膜炎的患者,可以直接在泵中加入抗生素,使脑脊液中的抗生素浓度很高,而不必手术摘离泵和导管31

6          展望

 鞘内注射巴氯酚无疑是一种非常有前途的缓解痉挛的疗法,尤其是对那些重症卧床的脑瘫患者。国外的多年实践已经证实了该疗法的安全有效,国内尚未开展此项治疗,但已经有生产巴氯酚泵的公司在中国推销他们的产品。该项治疗的费用较贵,每例患者的费用平均为64163.10加拿大元,约是SPR手术费用的432

随着相关技术的研究,该项治疗将在如何降低治疗费用、如何生产尺寸更小的巴氯酚泵、如何减轻副作用等几个方面有所发展。

参考文献

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发表于:2016-11-09 13:57

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