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刘全达

主任医师 副教授

北京262医院 肝胆外科

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就诊指南

肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南

发表者:刘全达 9854人已读

一、概述

    门脉高压症是指门静脉压力增加,门静脉系统血流受阻和/或血流量增加,导致门静脉及其属支血管内静力压升高,伴侧支循环形成的一组临床综合征,包括腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血(Esophegeal variceal bleeding,EVB)等。其中,食管胃底静脉曲张出血的病死率最高;因此,食管胃底静脉曲张及出血的预防和治疗尤为重要。肝硬化门脉高压症是我国临床常见病,预后较差,不同地区及医院临床处理方法差别较大,也不规范。为了使这些患者最大程度的延长生存时间,提高生活质量,获得最好的治疗效果,参考国内外有关肝硬化门脉高压症食管胃静脉曲张出血的共识和指南,就基本概念、诊断治疗原则等,制定我国肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。北京262医院肝胆外科刘全达

 

    本指南只是为临床医生提供一个参考性意见,提供一个对大多数病人比较适合的诊疗方案。同其它指南一样,不是要代替医生自己的临床判断,不是强制性的标准。也不可能包括或解决肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血诊治中的所有问题。由于肝硬化门脉高压研究进展迅速,本指南将根据需要不断完善和更新。

二、基本概念与共识

1.门脉高压症的治疗目的

(1)控制急性EVB;(2)预防食管胃底静脉曲张首次出血或再次出血,预防分为两个层次:一级预防主要针对首次出血,二级预防主要针对再出血;(3)改善肝脏贮备功能。

2.基本概念

(1)静脉曲张出血的诊断:内镜(Esophagogastroduodenoscopy EGD)检查(出血24-48小时内)是唯一可靠的诊断方法。内镜下可见静脉曲张活动性出血(渗血、喷血);曲张静脉上有“白色血栓头”;曲张静脉表面有血凝块;曲张静脉有血栓或血痂形成;或者静脉曲张患者没有其他潜在的出血部位[1],内镜下除曲张静脉外,无其他病灶。

食管胶囊内镜是诊断食管胃静脉曲张的一项新的检查手段,有可能替代EGD检查,最近的初步研究显示,食管胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一项安全而耐受良好的方法[3], 但其敏感性尚未确立。

(2)出血控制失败的定义:72h内出现以下表现之一者,定义为继续出血。

①6h内输血4单位以上,生命体征不稳定(收缩压<70mmHg,心率>100次/分或心率增加>20次/分;②间断呕血或/和便血;收缩压降低20mmHg以上或心率增加>20次/分;继续输血才能维持Hb稳定;③药物或内镜治疗后新鲜呕血或便血超过2h;在没有输血的情况下,Hb下降3g/dl以上。④需要改变原治疗方法。

(3)静脉曲张再出血的定义:①出血控制后再次有活动性出血的表现:呕血或/和便血;收缩压降低20mmHg以上或心率增加>20次/分;在没有输血的情况下,Hb下降3g/dl以上;②早期再出血:出血控制后72h~6月内出现活动性出血;③迟发性再出血:6月后出现活动性出血。

三、静脉曲张的自然史

胃食管静脉曲张为最常见的门体侧枝循环,容易破裂导致大出血,为肝硬化最致命的并发症。静脉曲张及其出血主要来自于门脉高压。国外研究显示(国内尚无资料)肝脏贮备功能及肝静脉压力梯度(Hepatic Venous Pressure  Gradient,HVPG)是决定EVB的重要因素,HVPG的正常值为3-5mmHg,如果HVPG<10mmHg,肝硬化患者不发生静脉曲张;如果HVPG<12mmHg,可控制门静脉高压相关的并发症,肝硬化伴胃食管静脉曲张患者的HVPG至少为10~12mmHg。因此,理论上讲,长期用药持续降低门脉压力,可能减少门脉高压症相关并发症的发生率,但目前仍无理想的预防与治疗方法。

胃食管静脉曲张可见于平均50%左右的肝硬化患者,与肝病的严重程度密切相关,Child A级患者发生静脉曲张为40%,而Child C级者为85%。原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血,甚至在没有明显的肝硬化形成前。有报道丙型肝炎和桥接纤维化的患者中,16%存在食管静脉曲张。没有静脉曲张的患者以每年8%的速度发展为静脉曲张,能否发生的最强的预测因子为HVPG>10mmHg。小的静脉曲张也以每年8%的速度发展为较大直径的曲张静脉。失代偿期肝硬化(Child B/C级)、酒精性肝硬化和曲张静脉表面存在红色征与曲张静脉的直径增大相关。

静脉曲张出血的年发生率为5~15%,最重要的预测因子为曲张静脉的直径大小, 其他包括失代偿期肝硬化和红色征。尽管40%的患者的食管静脉曲张出血可以自发性停止,尽管过去数十年间治疗手段得到了改善,6周内的病死率仍可达20%左右。出血24小时内患者如果HVPG>20mmHg,与压力较低者相比,入院一周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83% vs. 29%,1年病死率为64% vs. 20%。后期的再出血率在未治疗的患者约为60%,大部分发生在首次出血后的1~2年内。

曲张静脉壁的张力可能为决定破裂的主要因素。血管直径是张力的决定因子之一,在相同的张力下,直径越大,越容易破裂。其次为曲张静脉内压力,与HVPG直接相关。因此,HVPG下降会导致曲张静脉壁的张力降低,从而减少破裂出血的风险。事实上,HVPG低于12mmHg者不会发生静脉曲张出血,HVPG从基线值下降超过20%者,再出血的风险也会显著下降。HVPG降低到12mmHg以下或比基线值下降至少20%的患者(“HVPG应答者”) ,不仅静脉曲张出血复发的机会减少,而且发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。

与食管静脉曲张相比,胃静脉曲张发生率不高,可见于5%~33%的门脉高压患者,报道2年的出血发生率约25%,胃底静脉曲张者的出血发生率较高。出血的风险因素包括胃底静脉曲张的大小(粗大者>中等者>细小者,分别定义为>10mm、5~10mm和<5mm)、Child分级(C级>B级>A级)以及红色征。胃静脉曲张的分类建立在与食管静脉曲张的关系上以及在胃内的定位。食管胃静脉曲张(Gastroesophaged varices GOV)是食管静脉曲张的延伸,可分为3型:最常见的是1型(GOV1)静脉曲张,显示连续的食管胃静脉曲张沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2-5cm,这种静脉曲张较直;该型被认为是食管静脉的延伸,其处置方法与食管静脉曲张相类似。2型(GOV2)胃静脉曲张沿胃底大弯延伸,超过胃食管结合部,通常表现更长、更迂曲和贲门部结节样隆起。临床发现存在既有向小弯侧延伸,又有向胃底延伸的曲张静脉,定义为3型(GOV3)[2]。孤立的胃静脉曲张(Isolated gastric varices IGV)不伴食管静脉曲张,也分为2型。1型(IGV1)位于胃底,一般迂曲而交织,串珠样、瘤样、结节样等。2型(IGV2)位于胃体、胃窦或幽门周围,此型十分罕见。出现IGV1型胃底静脉曲张时,需除外腹腔、脾静脉栓塞。

四、静脉曲张出血的一级预防

目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中-重度曲张静脉破裂出血,防止并发症发生,从而提高生存率。

(一)不同程度静脉曲张的预防措施

1. 对无静脉曲张的患者,不推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防出血。无静脉曲张的代偿期肝硬化患者,建议每2-3年胃镜检查一次。对有小静脉曲张的患者,建议每1-2年胃镜检查一次。对于失代偿期肝硬化患者建议每年检查一次。

多中心随机对照试验(RCT)显示非选择性β受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处[4],治疗组和安慰剂治疗组发生静脉曲张或者静脉曲张出血的比例无统计学差异(39% vs 40%),而且发生腹水、肝性脑病、肝移植、死亡的比例也无统计学差异。此外,治疗组的严重不良反应的发生率高于安慰剂组(18% vs 6%)。

2.  对轻度(小)静脉曲张的患者[5] [6],如果出血风险较大(Child B/C或者红色征阳性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大,使用非选择性β-受体阻滞剂的长期益处并未得到证实。但要重视对原发病的治疗,如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张未接受β-受体阻滞剂的患者,应在1-2年复查胃镜。如果有肝脏失代偿的证据,应每年检测一次。

3.  对于肝硬化中/重度静脉曲张未出血的患者,如果出血风险较大(Child B/C或者红色征阳性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂 [7]或者内镜下套扎(Endoscopic variceal ligation EVL)治疗[8]来预防首次静脉曲张出血;如果出血风险不大(Child A或者红色征阴性),推荐使用非选择性β-受体阻滞剂而不用内镜下治疗,对于那些对β-受体阻滞剂有禁忌症或者不耐受的患者,可以考虑内镜下套扎治疗, 美国和欧洲的指南不推荐预防性使用硬化剂(Endoscopic sclerotherapy EIS)治疗。但对于儿童肝外型门脉高压食管静脉曲张15年的随访观察认为硬化疗法是理想、安全、有效的治疗措施41。有研究发现预防性硬化治疗可显著降低出血的发生率和死亡率42。另有研究认为预防性硬化治疗对肝功能B级和C级病人有利43。因此关于食管静脉曲张初级预防有待于进一步研究。

(二)一级预防的药物

1.非选择性β受体阻滞剂

(1)药物及使用方法:普萘洛尔(心得安,萘心安):起始10-20mg Bid,渐增至最大耐受剂量,(国外推荐最大剂量160mg/d,国内尚无报道);纳多洛尔(心得乐,萘羟心安):起始20-40mg Qd,渐增至最大耐受剂量,(国外推荐最大剂量160mg/d,国内尚无报道),应长期使用。卡维地洛:具有α1作用的非选择性β受体阻滞剂,新近开始应用于门脉高压的治疗,其疗效有待深入研究。

(2)禁忌症:窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、肝功能Child C级、急性出血期。

(3)不良反应:头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。

(4)应答达标标准:HVPG下降至12mmHg以下和/或基线水平下降>20%。若不能测HVPG,则应使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50-60次/min。

2.硝酸酯类药物

(1)药物及使用方法:分为短效:硝酸甘油,长效:二硝酸异山梨醇酯(消心痛)、5-单硝酸异山梨醇酯(ISMN,欣康)。用法: 二硝酸异山梨醇酯可从30mg/d开始,ISMN从10mg bid开始,逐渐增至80mg/d。

(2)副作用有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。

(3)ISMN与套扎治疗、普萘洛尔比较,在预防首次出血方面,虽然死亡率无差别,但ISMN作用较差,而且副作用较多,因此不推荐单独使用。

3.非选择性β受体阻滞剂+硝酸酯类药物

加用ISMN后并不能进一步减少单用普萘洛尔患者的出血风险,而且联合用药组的副作用更多,因此不推荐常规使用,对非选择性β受体阻滞剂效果不佳的患者可加用硝酸酯类药物。

4.其他可降低门脉压力的药物

包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯(安体舒通)等,但需大规模的研究验证。

(三)病因治疗

    引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精、胆汁淤积、自身免疫、遗传代谢性疾病、药物等。

病毒(HBV、HCV)是我国肝硬化的主要病原。对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性,HBV DNA≥105拷贝/ml,HBeAg阴性者HBV DNA≥104拷贝/ml,ALT正常或升高,应接受抗病毒治疗。可选择的药物有核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素等(可参考最新慢性肝炎防治指南)。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要HBV DNA阳性,均应抗病毒治疗,可使用核苷(酸)类似物[9],并建议联合抗病毒治疗。对于代偿期丙型肝炎肝硬化患者,若HCV RNA阳性,应使用干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗[10],并检测肝功能的变化,对失代偿期肝硬化,干扰素不宜使用。

抗病毒治疗可减轻肝纤维化,降低门脉压力,从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用,拉米夫定治疗后,伴随着肝功能的改善,有一半左右的患者食管静脉曲张减轻或消失 [11]。而未进行抗病毒治疗的患者静脉曲张均加重。干扰素及利巴韦林治疗代偿期丙型肝炎肝硬化,获得病毒学应答者常伴肝纤维化程度减轻以及门脉压力降低[12]。其他原因的肝病也应进行针对性的病因治疗,以阻止肝硬化的进展,从而延缓门脉高压等并发症的出现。

(四)抗肝纤维化治疗

抗纤维化治疗大致可以分为三个范畴:病因治疗是抗纤维化治疗的基础,其次为阻断肝星状细胞激活,并促进其凋亡,再次为促进纤维蛋白降解。甘草甜素、水飞蓟素等药物可试用于抗纤维化治疗,但疗效有待进一步验证。

五、控制活动性急性出血

(一)一般处理

对中等量及大量出血的早期治疗主要针对纠正低血容量休克、防止胃肠道出血相关并发症和止血、监护生命体征、尿量。

1. 血容量的恢复

保持静脉通畅,以便快速补液输血,应尽早恢复血容量,根据出血的程度确定扩容量及液体性质,以维持血液动力学稳定并使血红蛋白维持在6g/dl以上[5]。需要强调的是,血容量的恢复要适当保守,Hb下降1克。失血量约为400ml,过度输血或输液可能导致继续或重新出血。避免仅用盐溶液补足液体,加重或加速腹水或其他血管外部位液体的蓄积。必要时应及时补充血浆、血小板等。血容量充足的指征:(1)收缩压90mmHg~120mmHg;(2)脉搏<100次/分;(3)尿量>17ml/min;血Na+ < 140mmol/L;(4)临床表现: 神志清楚/好转;无明显的脱水貌;

2. 并发症的预防和处理

主要的并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症和电解质紊乱等,这些往往会导致肝功能的进一步损害并成为最终的死亡原因。

3. 抗生素治疗

活动性出血时常存在胃粘膜和食管粘膜炎症水肿,预防性使用抗生素有助于止血,并且显示出减少早期再出血及预防感染的良好效果。荟萃分析也表明,抗生素可通过减少再出血及感染来提高存活率 [13]。因此,对肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者应短期使用抗生素。

可使用喹诺酮类抗生素,如诺氟沙星、环丙沙星等[14],对喹诺酮类耐药者,也可使用头孢类抗生素。

(二)降低门静脉压和止血药物应用

药物治疗具有方便可行的优点,荟萃分析通过比较急诊内镜治疗与血管活性药物的疗效,认为内镜治疗并不优于药物,而且风险大,条件要求较高,副作用较多。因此,药物治疗是静脉曲张出血的首选治疗手段[15],β受体阻滞剂在急性出血期时不宜使用。

血管加压素及其类似物+/-(联用或者不联用)硝酸酯类药物

这类药物包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等。

静脉使用血管加压素的疗效已在一些临床试验中得到证实。它可明显的控制曲张静脉的出血,但死亡率没有降低[7],副作用较多,约为32%-36%,这些副作用包括心脏及外周器官的缺血,心律不齐,高血压,肠缺血等。加用硝酸酯类药物后其安全性及有效性均得到了改善,然而联合用药的副作用仍然要高于特利加压素、生长抑素及类似物,因此为了减少不良反应,其最高剂量持续时间不应超过24小时。垂体后叶素包含血管加压素及催产素,用法同血管加压素。按照0.2-0.4unit/min连续静脉泵入,最高可加至0.8unit/min。通常合并静脉使用硝酸酯类药物,并保证收缩压大于90mmHg。

特利加压素是合成的血管加压素的类似物,可持久而有效的降低肝静脉压力梯度(HVPG)以及门脉血流,并且对全身血流动力学影响较小 。特利加压素推荐剂量是起始2mg q4h,出血停止后可改为1mg Bid。一般维持5天,以预防早期的再出血。

2.  生长抑素及其类似物

这类药物包括八肽生长抑素类似物(奥曲肽:善宁)、十四肽生长抑素(思他宁)、伐普肽(vapreotide)等。

奥曲肽是人工合成的含8个氨基酸肽的生长抑素类似物,它保留了生长抑素的大多数效应并且半衰期更长。荟萃分析及对照研究显示,奥曲肽是控制急性出血的安全而有效的药物[17] [18],用法通常为起始静脉滴注200ug,之后50ug/hr静点,首次控制出血率85%-90%,无明显的副作用,使用5天或更长时间。

生长抑素是人工合成的环状14氨基酸肽,几组RCT都表明,生长抑素与安慰剂和空白剂比较,能显著的改善出血控制率。但对死亡率不产生影响。和血管加压素相比,控制出血的疗效相同,死亡率也大致相同,但是生长抑素的副作用更少更轻。与血管加压素相反,生长抑素加硝酸甘油不能增加疗效反而会带来更多副作用。此外,生长抑素可以有效预防内镜治疗后的HVPG升高,从而提高内镜治疗的成功率[16]。使用方法是在首剂负荷量250ug快速静脉内滴注后,持续250ug/hr进行静脉滴注。

 

3. H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂

H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂能提高胃内pH值,可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成,避免血凝块过早溶解,有利于止血和预防再出血。临床上常用的H2受体阻滞剂有法莫替丁(高舒达)等,质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等。

4. 局部治疗和其他药物

可口服或局部使用凝血酶、冰盐水(8mg 去甲肾上腺素/100m l盐水)、云南白药等,有一定的辅助治疗作用。立止血1kU 静注,每天1~ 2 次有利于止血,也可内镜下局部使用。凝血酶原复合物300~ 400U静滴 、维生素K1等对凝血酶原时间明显延长者有一定疗效,但应避免滥用止血药。

气囊压迫止血

气囊压迫可使80%-90%病例的出血得到控制[19]。应注意并发症,包括吸入性肺炎、气管阻塞等,严重者可引起死亡,因此气囊压迫应该由有经验和技术熟练的医生进行。三腔两囊管压迫止血有效,但是复发出血率同样很高。

药物联合内镜治疗

药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的选择方法之一。与单纯内镜治疗(硬化或套扎)相比,内镜联合药物(奥曲肽、生长抑素、伐普肽)治疗提高了止血成功率[20]

(三)内镜下治疗措施

内镜治疗的目的是控制急性食管静脉曲张出血及尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术(EVL)、硬化剂(EIS)或组织粘合剂(氰基丙烯酸正丁酯Histocryl,butyl cyanoacrylate)注射治疗。

1. EVL治疗 

(1)  适应症:

①急性食管静脉曲张出血;

②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防);

③外科手术后食管静脉曲张再发者;

④中重度食管静脉曲张无出血史,存在出血危险倾向的患者(初级预防);

(2)禁忌症:

① 有上消化道内镜检查禁忌。

② 出血性休克。

③ 肝性脑病。

(3)疗程:套扎间隔10-14天可行第2次套扎,直至静脉曲张消失或基本消失。建议疗程结束后1个月复查胃镜,每隔3个月复查第2、第3次胃镜,以后每6-12个月进行胃镜检查,发现复发的情况必要时行追加治疗。

(4)术后处理:术后一般禁食24h。观察有无并发症:如术中出血(曲张静脉套勒割裂出血);皮圈脱落(早期再发出血);发热,局部哽噎感等。

2. 硬化治疗 

(1)适应症:

①急性食管静脉曲张出血;

②既往有食管静脉曲张破裂出血史(次级预防);

③外科手术后食管静脉曲张再发者;

④不适合手术治疗的食管静脉曲张患者。

(2)禁忌症:

①肝性脑病≥2期;

②伴有严重的肝肾功能障碍、大量腹水、重度黄疸,出血抢救时根据医生经验及所在医院的情况掌握。

(3)疗程:第1次硬化治疗后,再行第2次、第3次硬化治疗,直至静脉曲张消失或基本消失。每次硬化治疗间隔时间为1周左右。第一疗程一般需3-5次硬化治疗。建议疗程结束后1个月复查胃镜,每隔3个月复查第2、第3次胃镜,6-12个月后再次复查胃镜。发现静脉再生必要时行追加治疗。  

(4)术后处理:

①术后禁食6-8小时,以后可进流质饮食,并注意休息;

②适量应用抗生素预防感染;

③酌情应用降门脉压力的药物;

④术后严密观察出血、穿孔、发热、败血症及异位栓塞等并发症。

由于胃静脉曲张直径较大,血流速度较快,硬化剂不能很好的闭塞血管,因此胃静脉曲张较少应用硬化治疗,但是在下列情况下可行胃静脉曲张硬化治疗:急诊上消化道出血,胃镜检查见胃静脉喷射状出血者;胃曲张静脉(GV)有血囊、纤维素样渗出,或其附近有糜烂或溃疡者;单位不具备组织胶治疗条件。

3 组织胶治疗 

(1)适应症:

①急性胃静脉曲张出血;

②胃静脉曲张有红色征或表面有糜烂,有出血史(次级预防);

(2)方法:组织胶是一快速固化水样物质,与血液接触后即时聚合反应,闭塞血管控制出血,为防止组织胶损坏胃镜要采用下列方法:(1)经胃镜活检孔道先注入1ml水化碘油,使碘化油在导管内形成一层油性薄膜,预防组织胶堵塞活检孔道。(2)三明治夹心法:先注水化碘油或生理盐水,接着注入配制好的1:1的组织胶和碘化油快速注入静脉内。再注入水化碘油或生理盐水,拔针后快速注入水化碘油或生理盐水冲洗掉管内残存的组织胶。每点组织胶混合液不超过2ml。总量根据胃静脉曲张的大小进行估计,最好一次将曲张静脉闭塞 53。1周、1个月、3个月及6个月复查胃镜。可重复治疗至胃静脉闭塞。

(3)术后处理:同硬化治疗,给予抗生素治疗5-7天,注意酌情应用抑酸药。

EVL、EIS和组织胶治疗方法均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线疗法,但临床研究证明[21],EVL、EIS和组织胶控制EBV与生长抑素及其类似物相似,因此在活动性EVB时,应首先选择药物和输血等方法,效果不佳者可联合胃镜下治疗。西方学者和部分东方学者认为EVL的疗效优于硬化治疗[22],但日本学者和我国部分学者更推崇硬化治疗[23][24]。两种方法各有利弊,各医院可根据具体情况选择。EIS的并发症有近期出血,肺部浸润,食管穿孔及食管狭窄等;而在EVL中,有可能发生曲张静脉套勒割裂出血、皮圈脱落等;EVL的并发症的发生率约为14%,最常见的并发症是一过性吞咽困难和胸部不适,通常较轻。EIS与EVL治疗均可出现食管的狭窄,但是EVL治疗组出现的时间较晚[25]。有研究显示EVL和EIS疗法联合应用有一定的优势,如较少的并发症、较高的根除率和较低的再出血率[26]

组织胶疗法与TIPS术和外科手术相比更为有效和经济,组织胶治疗后可发生排胶出血、败血症和异位栓塞等并发症[27],有一定的操作难度及风险;胃静脉曲张组织胶注射急诊止血率为95.2%,静脉曲张完全根除率76.9%,部分萎缩占17.3%,并发症的发生率5.2%,随访3-115个月,再出血率8%,1、2、3、4、5年的生存率分别为95%、92%、90%、83%、81%[24]。组织胶治疗与TIPS相比在累积再出血率和生存率方面无差别,但早期止血率较高,且并发症的发生率较TIPS明显降低(9.3%vs 50.8%)[28]

因此,选用何种胃镜方法应结合当地具体条件、经验和患者的病情来考虑。食管胃静脉曲张是门脉高压严重的并发症,内镜下检查和治疗是不可缺少的手段。硬化和套扎疗法以其安全有效、并发症少成为食管静脉曲张的一线疗法。胃静脉曲张应选组织胶注射治疗,对不能控制的胃底静脉曲张出血,内科治疗失败的患者,介入治疗或外科分流手术亦是有效的抢救措施。

(四)介入治疗

1.在治疗门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血中经颈静脉途径肝内门-肝静脉支架分流术(transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt,TIPSS.TIPS)介入治疗在短期内能明显降低门静脉压,因此推荐用于治疗EVB。

TIPS与外科门-体分流术相比,TIPS具有创伤性小、技术成功率高、降低门静脉压力可靠、可控制分流道的直径、能同时做断流术(栓塞静脉曲张)、并发症发生率低等优点。

(1)适应证

①食管、胃底静脉曲张破裂大出血,经保守治疗(药物、内镜下治疗等)效果不佳者;

②外科手术后再发静脉曲张破裂出血;

③终末期肝病,在等待肝移植术期间需要处理静脉曲张破裂出血者.

④有争议的适应证: 肝功能Child-PughC级,尤其是血清胆红素、肌酐和反应凝血机能的国际标准化比值(INR)高于正常值上限者,除非急诊止血需要,不宜选择TIPS;门静脉高压性胃病,经保守治疗无效者等。

 (2)禁忌证:对于救治急诊静脉曲张破裂大出血而言,TIPS无绝对禁忌证, 但在下列情况下应持谨慎态度:

①重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能有严重障碍者,;难以纠正的凝血功能异常;未能控制的感染性疾病,尤其存在胆系感染者;肺动脉高压,存在右心衰竭者,顽固性肝性脑病等。

②相对禁忌证:多囊肝或多发性肝囊肿(容易导致囊腔内出血)肝癌合并重度静脉曲张;门静脉海绵样变性等。

   TIPS的技术成功率可达95%~99%,并发症发生率3%~8%,与操作直接相关的死亡率0.5%~1%。临床疗效方面,TIPS对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率达90%~99%;

TIPS的中远期(≥1年)疗效尚不十分满意。术后再出血1年发生率为20%~26%,2年累计复发出血率达32%。影响疗效的主要因素是术后分流道狭窄或闭塞,主要发生在术后6~12个月。

2.其他的介入方法

(1)经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BORTO),BORTO作为急诊止血手段有一定限度,如将BORTO与脾动脉栓塞、经内镜途径处理食管静脉曲张、经皮经肝穿刺门静脉途径栓塞胃底静脉曲张等联合进行,可提高疗效。

(2)脾动脉栓塞术(Transcatheter Splenic Arterial Embolization) 方法简单、易行,术后可使门静脉血流减少(40%-70%)、门静脉压力降低、静脉曲张减轻甚至消失,同时可改善脾亢症状,缺陷是不能使静脉曲张的破口立即闭塞,对治疗急诊大出血有一定限度,不宜作为一线介入治疗手段。当其他方法(如EVL或EIS、TIPS、PTVE等)不能实施或不能控制静脉曲张出血时,栓塞脾动脉仍不失为一救治手段;将脾动脉栓塞术与PTVE联合应用,可即刻止血、降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率;将脾动脉栓塞术与内镜治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。

(3)经皮经肝穿刺门静脉行胃-食管静脉曲张栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization, PTVE)曾是上世纪八十年代介入治疗胃-食管静脉曲张破裂出血的主要方法。随着内窥镜治疗技术和TIPS的发展,PTVE的应用有逐渐减少趋势,但仍然是行之有效的实用技术。近年微型穿刺针(21-23G)在临床的普及应用,提高了PTVE的安全性。

PTVE的优点有技术难度不高、操作时间较短、费用较低、对肝功能影响很小、急诊止血成功率较高(75%-95%),对于无内窥镜治疗条件或内窥镜治疗效果不佳、又不具备分流(包括TIPS)和断流指征的急诊出血患者,其不失为一急救手段。

PTVE的缺点是不能降低门静脉压力,多数患者于栓塞静脉曲张后门静脉压力有不同程度升高(5-10cmH2O),可导致术后腹水,侧支再建立、形成新的静脉曲张。另外,PTVE后复发出血率较高,文献报道,术后6个月、1、2、3年再出血率为55%、66%、80%、90%。将PTVE与部分性脾动脉栓塞术联合应用可降低门静脉压力、降低术后复发出血的发生率,同时改善患者脾功能亢进症状;PTVE与经内镜途径治疗静脉曲张相结合亦可提高止血效果。

 (五)外科手术治疗肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血

 尽管有以上坚决及时的治疗措施,仍有大约20%左右的患者出血不能控制或者出血一度停止之后24小时内复发出血(早期复发出血)。特别在HVPG>20mmHg者(出血24小时之内测量)急诊分流手术(Child A级患者)有可能挽救患者生命,对其中Child B级者应多考虑实施急诊断流手术。对Child C级者手术应当极为慎重(死亡率≥50%)。外科分流手术在降低再出血率方面非常有效,但是增加了肝性脑病的风险,所以与内镜及药物治疗相比生存率并未改善,肝移植是最理想的选择。  

       表1   不同治疗措施对门静脉血流量血流阻力及门静脉压力的影响

治疗                             门脉血流        门静脉阻力        门脉压力

血管收缩药(β受体阻滞剂)           ↓↓             ↑                 ↓

血管扩张剂(亚硝酸盐)             ↓               ↓*                ↓

内窥镜下套扎或硬化疗法              -              -                  -

TIPS/分流手术                       ↓             ↓↓↓           ↓↓↓

* 理论上亚硝酸盐通过降低内脏血管阻力发挥作用,其实是通过降低平均动脉压,减少内脏灌注继而降低门静脉血流量发挥降压作用。

六、二级预防

急性静脉曲张出血停止后的患者再次出血和死亡的风险很大。对于未预防治疗的患者,1-2年内平均的出血复发率为60%,死亡率达到33%[4]。因此,二级预防(预防再出血)的治疗非常重要。对于未接受一级预防的患者,建议使用非选择性β受体阻滞剂或EVL,或者两者联用。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3],二级预防建议加用EVL。一般二级预防在首次静脉曲张出血6天后开始进行[2]

(一)药物预防:

1.非选择性β受体阻滞剂:荟萃分析显示,非选择性β受体阻滞剂与安慰剂或非积极治疗相比,可以减少再出血,提高生存率[29]。RCT显示联合治疗(非选择性β受体阻滞剂联合EVL)较单独EVL治疗效果好(单独EVL治疗的再出血率约40%,联合治疗组降至20%左右)[30] 。Child C级患者:普萘洛尔通过减少肝动脉血液灌注和门静脉血液灌注而发挥作用,肝脏会因血液灌注减少而加重肝脏损害,其他禁忌证同前。长期服药后突然停药可引起胃肠道出血;然而,没有证据说明这种所谓的反跳性出血是一个严重的问题。对于肝硬化Child A/B级患者,如果对心得安的反应性差或基础心率低,可联合应用血管扩张药,如硝苯吡啶、5-单硝酸异山梨醇等,但仍需要更多临床循证医学依据。

2.药物联合应用:由于部分肝硬化门脉高压患者因各种原因对药物无反应或不宜使用,故需选择联合用药。肝硬化门脉高压症治疗药物的选择见表3。

表2  肝硬化门脉高压症治疗药物的选择

 

 

推荐药物及方法

急性出血

 

预防初次出血

 

预防再次出血

 

一线药物:生长抑素(思他宁)或其类似物(善宁)

血管加压素/垂体后叶素+硝酸甘油/酚妥拉明

一线药物:心得安

心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶

一线药物:心得安

心得安+5-单硝异山梨醇/螺内酯/硝苯吡啶

长效生长抑素类似物、血管紧张素受体拮抗剂值得研究

理想的药物至少应具备:选择性作用内脏血管床,降低门静脉压;能维持肝脏有效血液灌注及改善肝功能;长期甚至终身用药方便,依从性好。因此,寻找新的药物、药物优化组合等仍需进一步的基础和临床研究。

 

3.病因治疗:对病毒性乙型肝炎肝硬化失代偿患者应坚持抗病毒治疗,建议长期和联合用药,可以核苷类联合核苷酸类或核苷类联合核苷类等,在肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血前如使用干扰素抗病毒治疗,建议停用干扰素换成核苷(酸)类药物,对这部分人群抗病毒的目标除HBV DNA测不到,血清HBeAg转换外,更深层次的目标应是预防/减少肝硬化失代偿并发症的发生,降低肝癌的发生率,提高生活质量和生存率。

(二)内镜治疗:在预防EVB方面,国外较多临床研究证明,EVL在预防肝硬化患者初次EVB效果与心得安相似。非选择性β阻滞剂加EVL联合治疗是静脉曲张破裂出血次级预防的最佳选择。对于已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防的患者[3],二级预防建议加用EVL。应用非选择性β-受体阻滞剂或者硬化剂治疗可使复发出血率降低到42-43%。EVL效果优于硬化剂治疗,可使复发出血率降低到32%,联合应用EVL加非选择性β-受体阻滞剂疗效较单用EVL为好。国内大多数专家推荐EVL/EIS以其较高的止血率,较少的并发症作为防治肝硬化患者再次EVB的方法。而且认为首期治疗必需达到静脉曲张消失或基本消失,并要求患者定期复查胃镜才能减少再发出血,提高生存期。

(三)介入治疗

与药物治疗相比,TIPS在防止再出血方面效果好一些,其预防复发出血的有效率:6个月内85%~90%,1年内70%~85%,2年内45%~70%。美国一组多中心双盲对照研究结果表明,TIPS术后1~2年(平均18个月)复发出血率低于经内镜(套扎、注射硬化剂等)治疗,但是脑病发生率高,总体生存率没有改善,而且药物治疗组肝功能显著好过TIPS组。因此,TIPS可用于内镜及药物治疗失败者或是肝移植的过度。近年来,聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene,PTFE)内膜支架应用于临床,明显降低了TIPS术后再狭窄及血栓形成,远期效果提高,但需要进一步临床对照研究。对于Child A、B级患者药物治疗或内镜治疗无效复发出血者,TIPS与远端脾肾分流术比较,在再出血率、脑病发生率和死亡率方面基本相同。

PTVE是否可作为预防食管-胃静脉曲张破裂出血的措施,目前尚无循证医学证据,对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张,急救条件有限,不考虑其它治疗措施(分流、断流、TIPS、BORTO等)者,可考虑做PTVE。

BORTO是一比较简单的介入技术,优点有对肝功能影响小、术后无肝性脑病并发症、损伤较小等,技术成功率60%-90%,临床有效率50%-80%,以日本学者报道较多,我国尚无大宗病例报道。

脾动脉栓塞术已成为一种安全、有效的介入诊疗技术,在临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症等多种疾病的治疗。由于脾动脉与周围脏器存在广泛侧枝循环,故单纯栓塞脾动脉后静脉曲张的复发率较高,不宜作为预防静脉曲张出血的措施。

(四)外科手术:随着药物的发展和内镜治疗技术的进步,肝硬化门脉高压症外科手术治疗的病例数明显减少。外科手术指征:反复出血,内科治疗无效;Child A级;年龄小于50岁。分流手术在降低首次出血的风险方面显然非常有效,但是脑病发生率显著上升,死亡率反而增加了,因此各种分流手术(包括TIPS)不适合作为预防首次出血的措施。

当患者肝功能属Child A/B级且伴有显著(中/重度)曲张静脉时为预防可能发生的出血,有指征实施门-奇断流手术(包括脾切除术)。

(五)肝脏移植:理论上讲,肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法,目前国内在肝脏移植技术的准入、适应症及管理都有相关规定,内科医生可参考执行。

七、问题与展望

近10年来,尽管肝硬化门脉高压症的临床与基础研究取得了很大的成绩,临床预防与治疗效果也有极大提高,但是,迄今肝硬化门脉高压症仍无理想的防治方法,肝硬化病理生理的细胞与分子生物学机制也不十分清楚。目前临床尚缺乏有效、无创的门脉压力的监测手段,因此,临床各种治疗手段、药物的评价困难。HVPG是预测肝硬化门脉高压症是否发生相关并发症及评价降门脉压药物的理想指标,但有一定创伤,患者顺从性差。非常有兴趣的是,2007年欧洲肝脏病年会(EASL)有专家报道,采用无创方法测定肝脏硬度(Liver stiffenss,LS)可反映HVPG。因此,测定LS对进一步研究门脉高压症发生发展的自然史,随机、对照研究药物、内镜、放射介入及多种联合治疗等方法预防肝硬化患者1年、2年等EVB的效果及成本-效益,具有重要的临床价值。对于轻度静脉曲张的处理意见及是否用药物预防肝硬化患者静脉曲张的发生,目前缺乏可靠的临床对照研究。已有的数据证明,心得安不能预防静脉曲张的发生、发展。但理论上讲,持续降低门静脉压力,可有效预防、治疗肝硬化门脉高压症相关并发症,因此,长效生长抑素类似物可能为这一目标带来希望。建议国内专家对肝硬化门脉高压症这一临床难题进行联合攻关,期望5-10年后这方面有中国科学家的研究数据。

 

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发表于:2011-09-28 13:13

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