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学术前沿

为什么三氧化二砷(砒霜)能治疗神经母细胞瘤?

发表者:黎阳 1387人已读

 中山大学孙逸仙纪念医院 儿科肿瘤专科 黎阳中山大学孙逸仙纪念医院小儿血液、肿瘤科黎阳

 Email:doctorliyang@126.com

三氧化二砷(砒霜)在大众的眼里是剧毒,但却是急性早幼粒细胞白血病的“克星”和特效药;目前已有较多的体外研究证实来自中国传统的含砷中药制剂“砒石、砒霜”的抗癌药物三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)除了能够有效治疗新发或复发的急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL),亦能杀伤神经母细胞瘤细胞。

由于部分在国外有一定疗效的针对高危神经母细胞瘤治疗方法或药物(如MIBG,抗GD2单抗等)目前并不能在国内合法应用,并且治疗费用十分高昂。为了从中国传统抗癌药物中寻找能有效治疗高危神经母细胞瘤的品种和用药方法,近年中山大学孙逸仙纪念医院儿科肿瘤专科的课题组开展了大量的关于三氧化二砷治疗神经母细胞瘤的体外实验和临床研究;三氧化二砷对肿瘤细胞毒性作用的机制是复杂的,包括诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞生长及促进其凋亡等;三氧化二砷还能通过下调Bcl-2的表达及激活Caspase,产生活性氧,破坏线粒体膜电位。我们的数项前期研究均证实三氧化二砷可以单药或联合其它化疗药物阻滞NB细胞周期于G0期或G2/M期并增加促进神经母细胞瘤肿瘤细胞的凋亡,可促使对神经母细胞瘤起分化及凋亡作用的TrkA及Trk C的表达明显增加,且不会增加神经母细胞瘤细胞中耐药蛋白P-gp的表达;由于Hedgehog(HH)信号通路在人神经母细胞瘤细胞系和原发性神经母细胞瘤肿瘤细胞中以自分泌和/或旁分泌方式被广泛异常激活而高表达该通路的信号分子SHH、PTCH1、SMO、Gli1及Gli2等;近年有研究证实在多种儿童胚胎性起源的恶性肿瘤的手术标本中存在高比例Hedgehog信号通路的异常活化,SHHPTCHGli1表达阳性率神经母细胞瘤中分别为96%,100%和68%,该信号通路的表达率远远高于N-myc和ALK,有希望成为在神经母细胞瘤中高频率表达的有效药物治疗靶点现发现三氧化二砷为Gli1/2的靶向抑制剂,可以在神经母细胞瘤肿瘤细胞Gli过表达的水平上抑制Hedgehog信号传导从而调控神经母细胞瘤的高危基因N-myc的扩增;上述研究显示三氧化二砷可多靶点、高效作用于神经母细胞瘤细胞促进其凋亡。三氧化二砷联合化疗药物可对神经母细胞瘤细胞的杀伤起增效作用并减少神经母细胞瘤细胞产生对化疗药物耐药,这对控制和减少神经母细胞瘤患儿在化疗过程中的复发是非常重要的。我们临床观察发现静脉三氧化二砷联合化疗可使部份之前对化疗无效或进展的4期神经母细胞瘤患儿重现疗效反应,恢复对化疗药物的敏感性,有效率达66%

在2018年下半年我们牵头成立了国内首个以三氧化二砷联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤的全国多中心协作组(目前共同28家单位参与,含7家儿童专科医院,中国临床试验注册号:ChiCTR1800014748),这也是全球首个专门针对儿童4/M期神经母细胞瘤的评估三氧化二砷联合化疗疗效的多中心对照研究(美国临床试验注册号:NCT03503864);该平台的建立相信可让更多的儿童4/M期神经母细胞瘤患儿得到经济、有效的新的救治机会。

Ø需要来我院儿科肿瘤专科使用三氧化二砷联合化疗治疗4/M期神经母细胞瘤的患儿家长可通过联系我的email:doctorliyang@126.com,或者直接来我门诊预约床位,祝好!

参考文献(略)

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发表于:2019-05-26 20:04

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