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医学科普

为什么会得阿尔茨海默病?其发病机制是什么?

发表者:王秀娟 1654人已读

阿尔茨海默病(AD)在临床上又被称为老年痴呆症,是在1906年由一位德国医生首次发现并且报道的。该病的病理主要以神经炎性斑、神经元死亡以及神经原纤维缠结为主要的特征,属于一种慢性进行性的中枢神经系统退行性的病变。
病患在患病的初期会出现记忆方面的障碍,主要特征为对近期发生过的事情容易忘记以及记忆力受到损害。随着病患病情的不断加重,病患会出现失语、行为障碍、认知障碍以及失忆等现象,甚至逐渐丧失机体功能,最终导致死亡。

阿尔茨海默病的发病机制

目前在临床上对于阿尔茨海默病的相关发病机制研究主要有以下几种说法,分别为胆碱能学说、tau蛋白假说、神经血管学说、氧化应激学说以及β-淀粉样蛋白瀑布学说、脑肠轴理论等,是否存在脑细胞外淀粉样肽β(amyloidβ,Aβ)沉积和细胞内Tau蛋白(tauprotein,Tau)过度磷酸化而神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)是该疾病的病理诊断标准,但AD的确切病因尚未明了,至今缺乏有效治愈AD的方法。
近年来报道AD的发生与肠道菌群改变有关,微生物和中枢神经系统相互作用的假说也成为AD发生的可能机制之一。

肠道菌群与中枢神经系统相互作用的基础———肠脑轴

大脑和肠道微生物群之间通过脑‐内脏‐交感神经轴(脑肠轴)进行交流。脑肠轴由中枢神经系统、神经内分泌系统、免疫系统、自主神经系统的交感神经、副交感神经分支、肠神经系统和肠道微生物群构成。

肠道与大脑之间的沟通主要有3种方式:
1、传入神经纤维,通过神经免疫调控和利用神经内分泌途径。
2、肠道微生物群参与调控大脑的许多功能,例如:细菌通过迷走神经和肾
上腺素能神经等多种通讯方式,调控外周神经系统和中枢神经系统的活动。
3、调节下丘脑‐垂体‐肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal,HPA)
轴的激活状态,HPA轴受刺激而释放皮质醇,进而控制脑小胶质细胞的活化状态;影响细胞因子的释放及单核细胞从外周向大脑的迁移;产生神经递质、神经肽和激素等多种物质,影响宿主的精神健康。
另外,脑损伤及不同的心理状态均可影响肠道微生物群的组成,并可能诱发疾病。如卒中引起的脑损伤被证明会改变小鼠盲肠菌群的组成,表现为普雷沃菌科显著降低,肠球菌科比例升高,并与脑损伤的严重程度呈正相关。

肠道菌群影响AD的可能机制

肠道菌群可通过包括代谢产物、神经递质及慢性神经炎症等多途径,影响AD的发生。
1. 肠道菌群影响AD的可能机制
肠黏膜屏障在保持吸收营养能力的同时,还能阻隔有害物质进入体内环境,
在衰老过程中,肠黏膜屏障和血‐脑屏障的通透性也会增高。Leblhuber等通过高效液相色谱分析发现AD患者血液中的钙网蛋白浓度显著升高,表明钙网蛋白可穿过紊乱的肠道屏障功能,从肠道进入循环系统导致神经炎症。提示肠道菌群产生的有害代谢产物,可穿过血‐脑屏障损害神经元的功能。
2.肠道菌群通过神经递质影响AD
压力和情绪会导致大脑通过释放激素或神经递质影响肠道微生物组成,肠道菌群也可通过产生神经递质前体或调节神经递质,影响大脑功能,比如,5-羟色胺(5‐HT)是一种单胺类神经递质,在调节认知、学习、记忆和许多生理过程中起重要的作用,超过95%的5‐HT在肠道中合成。
3. 肠道菌群与慢性神经炎症
炎症反应对大脑既有利又有害。一方面,慢性、轻度TLR4刺激可通过激活
神经元自噬来减少Tau蛋白的过磷酸化;另一方面,炎症在AD的发展过程中起促进作用。

肠道微生物群可通过激活宿主的先天免疫系统 ,从而增强对脑内Aβ的炎症反应,导致神经炎症。

阿尔茨海默病的风险因素

衰老、遗传、家族史、性别均是影响AD不可干预的危险因素,心脑血管疾病、血压、血脂、2型糖尿病、体质量、体力活动与脑力、脑外伤、吸烟、饮酒、饮食、情绪、受教育水平等都是影响AD可干预的危险因素。
其中,环境因素如饮食失衡,抗生素的滥用和生活方式的改变,都可能通过肠道微生物群的改变,而引起外周和中枢神经系统炎症,导致认知功能下降或障碍。(或者其他一些疾病、长久服药也可能直接或间接导致肠道微生物群发生改变,而且老年人肠道微生物的多样性本身是降低的。)
综上,认为肠道菌群紊乱所诱发的神经炎症是阿尔茨海默症的重要发病机制,治疗用药甘露特钠胶囊(九期一)的作用机制是通过重塑肠道菌群失衡,降低脑内神经炎症,从而改善认知功能。这为抗AD药物研发策略提供了新的思路,填补了该领域17年无新药上市的空白。

本文是王秀娟医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2020-11-03 14:03

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