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头颈部肿瘤

复发头颈部癌再程放疗研究(含质子重离子应用前景)

发表者:曾辉 1009人已读

摘要:武汉市第六医院肿瘤科曾辉

       近 50%的头颈部癌病例在接受首程放疗后会出现放射野内复发。 挽救性手术是首选 的治疗手段。 临床研究表明复发头颈部癌接受挽救性手术+术后再程放疗或者再程放疗 ±化疗或靶向药物治疗后能使一小部分病例获益,得到肿瘤控制和长期生存。 但总体疗效不尽如人意,且伴发严 重的急性和晚期,甚至致死性的治疗相关不良反应。 因此要求在实施再程放疗时需要充分考虑复发 肿瘤情况、首次放疗相关因素和病人自身状态。 随着放疗技术和综合治疗模式的发展,包括质子和重离子以及免疫治疗的临床应用,为提高复发头颈部癌治疗疗效,降低治疗相关不良反应提供了可能性。 

头颈部癌的发病率居所有肿瘤类型发病的第六位,死亡率居第八位[1] 。 90%以上的病理类型为鳞状细胞癌,手术和 / 或放疗联合化疗或者靶向药物治 疗是其主要治疗方法,但总体疗效仍不令人满意,有 近 50%患者在首程放疗野内出现局部复发或者第 二原发肿瘤[2⁃3] 。

对这些仅有放疗野内复发而无远 处转移患者,挽救性手术是最有可能达到根治意图 的治疗手段。 但临床研究发现仅一小部分患者能接 受手术治疗。 Taussky等[4]发现22.7%(17/75)局部复发者适合做挽救性手术。 Temam 等[5] 也发现 69 例接受加速放疗后出现局部复发患者中仅 16 例 (23  2%)接受了挽救性手术。 化疗和/ 或最佳支持 治疗作为姑息性治疗手段,治疗后患者的中位生存 期<1 年。 而再程放疗可能是能达到复发病灶根治 的另一种局部治疗手段,但在临床上的应用也受到了很大限制。 近年来,随着多学科协作的广泛开展, 放疗技术的提高以及综合治疗的应用,再程放疗在 复发头颈部癌中的作用取得了一些新的进展。

一、再程放疗病例的评估和选择需考虑的因素

头颈部癌患者局部复发一旦确诊,需综合评估 来选择可能需要接受再程放疗的患者。

1.肿瘤相关因素:首先需要明确是否有远处转 移,对同时存在远处转移和局部复发的患者,不适宜 接受挽救性手术或者再程放疗。 对于仅有局部复发 的患者,需要评估复发肿瘤的部位和大小,这将决定 患者是否接受手术治疗 ±术后放疗或者放( 化) 疗。 与单纯再程放疗相比,挽救性手术能给患者提供最 大的肿瘤局部区域控制的可能性。 Goodwin 等[6] 发 现能接受挽救性手术的I和IV期患者的 2 年生存率 分别为 73%和 22%。 

而 De Crevoisier 等[7] 研究发现对于不能手术切除的局部复发头颈癌,给予再程足 量放疗后2年和5年的OS率分别为21%和9%,中 位生存期 10 个月。 对于局部复发肿瘤接受挽救性 手术后,需根据患者的具体病情决定是否要给予术 后再程放疗。 GETTEC/ GORTEC 9901 III期随机临 床研究显示接受术后放疗患者的无病生存率和局部 区域控制率要优于未接受术后放疗者,但 OS 率无 差异,且接受放疗者的 3⁃4 级治疗相关不良反应的 发生率显著上升[8] 。 因此,建议仅对高危患者给予 术后小野放疗,包括有肿瘤包膜外侵犯和 / 或手术切 缘阳性患者[9] 。

 另外,建议检测复发头颈部癌 HPV 感染的状态,特别是复发口咽癌的 HPV 感染状态。 尽管至今 HPV 阳性与否并不影响治疗决策,但其状 态能预测复发肿瘤患者的预后。 Davis 等[10] 研究发 现 30 例复发口咽癌患者,接受再程放疗后 HPV 阳 性患者平均 OS 期显著优于阴性患者(13  6g 个月 ∶ 6  88 个月)。

2.首次放疗相关因素:需要详细回顾首次放疗 计划,包括放疗范围、布野方法、分割方式和分割剂 量、总剂量以及 OAR 的受量。 脊髓和脑干再次受量 应予以严格限制。 对于再程放疗距首程放疗间歇 1 年以上患者,其推荐的再次脊髓和脑干受照中位 剂量(D50)分别需<45 Gy (1/2 Dp)和<50 Gy (1/2 Dp) ,其中 Dp 为首程放疗时它们各自接受的最大剂 量;脊髓和脑干受量分别为 50 Gy (1/2 Dp)和 60 Gy (1/2 Dp)的容积均需<5%[11]。 

其次,要明确再 程放疗距首程放疗的间歇时间。 两次放疗间歇时间 的长短不仅能影响复发肿瘤再程放疗的疗效,RTOG 9610 的结果显示再程放疗距首程放疗间歇时间> 1 年的复发头颈癌患者的中位生存期要显著优于≤ 1年患者(9 8个月 ∶ 6 8个月)[12];且对OAR再次 受照的耐受剂量也有显著影响。 

最后,需评估首程 放疗引起的正常组织器官晚期不良反应的程度,因 为再程放疗可能出现比例较高的严重的,甚至致死 性不良反应。 McDonald 等[13] 分析了 27 篇已发表 文献,共 1 554 例复发头颈部癌接受再程放疗患者 的临床资料,发现 41 例(2  6%)出现颈动脉破裂,其 中 76%是致死性的。

3.患者自身相关因素:患者的一般状况、营养状 况以及是否存在并发症和器官功能障碍均能影响复 发头颈部癌的治疗决策和治疗疗效。 对于复发头颈 部癌患者,若需要接受挽救性手术和术后放疗,足够 的营养获取尤为重要。 因为,营养状况差的患者将 延缓手术切口愈合,可能伴发感染和出现瘘口,影响术后放疗的实施。 同时,需评估甲状腺功能,特别是 促甲状腺素水平。 因为,接受头颈部癌放疗的一部 分患者会出现甲状腺功能下降,而其功能下降会对 挽救性手术切口的预后产生不利影响[9] 。 

另外, Tanvetyanon 等[14] 对接受再程放疗的 103 例复发头 颈部癌患者研究后发现,分别有 24%和 37%在接受 再次治疗前就存在严重并发症( ACE⁃27 分级标准) 和器官功能障碍(依赖喂食管进食、功能性器官切 开和软组织缺损);没有存在和同时存在严重并发 症和器官功能障碍患者的中位 OS 期分别为 44  2 个月和 4  9 个月。 因此,对同时存在严重并发症和 器官功能障碍患者,更应慎重评估接受再程放疗必 要性。

二、再程放疗技术的选择

现有的研究表明仅需照射可见的复发大体肿瘤 靶区,外放周边有限的边缘就够了(0  5 cm),不推 荐行选择性淋巴引流区域的预防性照射,推荐常规 或者加速超分割照射总剂量≥60 Gy[15⁃16]。 Popovtzer 等[17] 对 66 例不能切除的复发头颈部癌或 第二原发鳞癌给予有根治意图的再程放疗,照射靶 区包括 rGTV+0  5 cm 外放 PTV,结果显示在 47 例 局部区域治疗失败患者中,45 例(96%) 在放疗野 内,仅 2 例在放射野外。

目前,临床可采用或正在研究的再程放疗技术 包括近距离后装放疗、常规外照射(CRT)、IMRT、 SBRT 和质子放疗。 Lee 等[18] 分析了 105 例复发头 颈部癌接受再程放疗的治疗结果,发现接受 IMRT 治疗患者的 2 年肿瘤局部区域 PFS 率要优于未接受 IMRT 治疗者(52% ∶ 20%),这与 IMRT 技术较 CRT 能更好地保证重要危及器官受照射剂量在耐受范围 之内,且能更好地保证肿瘤靶区的剂量覆盖有关。 Duprez 等[19] 随访了 60 例接受了高剂量调强再程放 疗的复发头颈部癌患者的预后,5 年肿瘤控制和生 存患者分别有 1 / 3和 1 / 4,但发生严重后期不良反应 的患者有2/3。

近年来,SBRT 的应用也得到了一些有益的探 讨。 Rwigema 等[20] 对96 例复发头颈部癌采用 SBRT 不同剂量分割方式的再程放疗,1 年和 2 年的 OS 率 分别达到了58 9%和28 4%,没有出现4/5级的治 疗相关不良反应。 进一步分析发现无论复发肿瘤的 大小(≤25 cm3 ∶ >25 cm3),随着放疗总剂量上升肿 瘤的 LC 率就增加。 研究者认为单次照射剂量 10 Gy,5 次分割,总剂量达 50 Gy 是合适和可行的。 同 样,Voynov 等[21] 采用 5 次分割总剂量 20⁃30 Gy 的SBRT 技术治疗 22 例患者,2 年的肿瘤 LC 率和 OS 率分别为 26%和 22%,且没有出现 4 级和 4 级以上 晚期不良反应。 而 Unger 等[22] 对 65 例复发头颈部 癌患者给予中位总剂量 30 Gy (21~35 Gy),2~5 次 分割的 SBRT 再程放疗,随访结果 1 年OS 率达 70%,但有9%(6例)的患者出现4级晚期不良反 应,1 例出现原因不明死亡。 值得注意的是,由于 SBRT 每次分割剂量较大,可能会增加治疗相关晚 期不良反应,因此需有足够长的随访时间来观察可 能出现的晚期不良反应[23] 。

另外,有研究探讨了复发头颈部癌再程放疗时采用了质子治疗。 Romesser 等[24] 分析了 96(85%为 口咽原发)接受质子治疗的复发头颈部癌患者的资 料,中位照射总剂量 60  6 Gy ( RBE) ,1 年无远处转 移率和OS率分别为84 0%和65 2%,3级或3级以 上的晚期皮肤反应和吞咽困难发生率分别为 8.7% 和7.1%,2例患者出现5级反应(治疗相关性出 血)。 同样,Pan 等[25] 用质子治疗了 60 例复发头颈 部癌患者,1 年LRFS、OS、PFS 和 DMFS 率分别为 68  4%,83.8%,60  1%和 74.9%,≥3 级晚期不良反 应发生率为 16.7%,3 例患者死于治疗相关不良反 应。

三、再程放疗与化疗和 / 或靶向药物的联合应用 

对于全身一般情况较好,无严重并发症和器官功能 障碍的复发头颈部癌患者在接受再程放疗时,可以 考虑联合同步化疗以提高疗效,但有增加潜在治疗 相关严重不良反应的风险。 Salama 等[26] 回顾性分 析了 115 例复发头颈部癌患者再程同步放化疗的资 料,其中 14 例、23 例、43 例和 10 分别应用了氟尿嘧 啶和羟基脲、顺铂、紫杉醇和伊利替康,而 26 例放疗 同期应用了吉西他滨、紫杉醇和氟尿嘧啶。 随访结 果显示3年OS、PFS、LC和DMF率分别为22%、 33%、51%和 61%。 多因素分析发现接受挽救性手 术、足量再程放疗和三联化疗药物联合应用是患者 疗效好的独立预后因素。 但有19例(16 5%)因治 疗相关不良反应死亡,其中 5 例死于颈动脉出血。

目前,复发头颈部癌再程放疗时同步化疗方案 仍未统一,需进一步优化。 RTOG 9911II期临床研 究对复发头颈部癌或第二原发恶性肿瘤再程放疗 时,采用分段照射(1 5Gy/次,2次/d,连续5d,休1 周,共 4 个循环,总剂量 60 Gy) ,同步应用低剂量紫 杉醇(20 mg/ m2)和顺铂化疗(15 mg/ m2);结果发现 105 例患者中 74%完成了预定化疗方案,中位生存 期为 12.1 个月,1、2 年OS 率分别为 50  2%、25  9%,≥4 级急性不良反应发生率为 28%,8 例患者出现治疗相关死亡[27] 。 而 RTOG 9610 多中心临床研究采用加速超分割放疗(1  5 Gy / 次,2 次 / d,总剂量 60Gy),同步每周应用氟尿嘧啶(300 mg/ m2)和羟基脲(1 5g)1次,共4次;2、5年OS率分别为15.2%、3.8%,4、5 级急性不良反应发生率分别为 17.7%、7.6%,3、4 级晚期不良反应发生率分别为 19.4%、 3.0%[12] 。

另外,有研究探讨了靶向药物( 主要是 EGFR 单 抗)同步联合放疗在治疗复发头颈部癌中的作用。 Comet 等[28] 对 40 例复发头颈部癌患者采用再程 SBRT,其中有 15 例接受同步的西妥昔单抗治疗,结 果显示中位生存期13 6月,1、2年OS率分别为 58%、24%,10.3%出现 3 级不良反应,无 4 级发生。 而另一个II期临床研究同样应用 SBRT 同步联合西 妥昔单抗治疗 50 例既往接受过放疗的复发头颈部 癌的患者,其中位生存期为 10 月,1 年OS 率为 40%,6%出现 3 级急性和晚期不良反应[29] 。

近年来,靶向免疫检测点药物,包括针对 PD⁃1和 CTLA⁃4 的单抗药物在一些实体肿瘤中显示了较好抗肿瘤活性。 Seiwert 等[30] 在一项开放的多中心临床 Ib 期研究中,采用抗 PD⁃1 单抗 Pembrolizumab治疗了 60 例复发或有远处转移的头颈部鳞癌的患者,其中在可评价疗效的 45 例患者中 8 例有效(18%),10/60(17%)的患者出现3—4 级的药物相关不良反应,无药物治疗相关死亡。 而有基础研究显示放疗能在控制局部肿瘤的同时,促进患者全身的抗肿瘤免疫功能[31] 。 一项临床I期研究结果显示,22 例IV期恶性黑色素瘤患者至少有一个转移病灶接受 SBRT 治疗,随后给予 4 个疗程的抗 CTLA⁃4单抗 ipilimumab 的治疗,对未接受 SBRT 照射病灶进行疗效评估发现分别有 18% 患者达到了 PR 和 SD[32]。

四、再程放疗开展存在的问题和展望

尽管复发头颈部癌接受挽救性手术+术后再程 放疗或者再程放疗 ±化疗或靶向药物治疗后,能使 一小部分患者获益,但总体疗效不尽如人意,且伴发 严重不良反应。 目前,临床应用再程放疗面临的以 下问题:

(1) 缺乏临床或分子生物学指标来预测接 受再程放疗可能获益的患者;

(2) 复发头颈部癌接 受再程放疗后,大部分患者还是出现肿瘤局部复发 或者未控。 这可能与首程放疗导致选择性放射抗拒 肿瘤细胞克隆存在有关,另外首程放疗引起的正常 组织纤维化,促进肿瘤复发和远处转移[33] ;

(3)再程放疗可导致严重,甚至致死性的治疗相关不良反应, 这是限制临床应用再程放疗的最重要因素;

(4) 由 于已经发表的临床研究大多属回顾性研究,且病例 数较少,首次放疗情况和已存在的不良反应之间差 异,复发肿瘤部位和大小的不同,再程治疗方案的多 样化等原因,造成不同研究之间治疗结果的可比性 较差,很难得出可靠的循证医学证据。

综上所述,复发头颈部癌的再程治疗是头颈部 肿瘤诊疗医生面临的艰难挑战之一。 在治疗前需要 多学科团队对患者的临床病情作出客观评价,制定 出个体化的治疗方案。 随着( 功能性) 影像学和精 准放疗技术的发展以及质子重离子治疗的临床应 用,为提高复发头颈部癌放疗疗效,降低治疗相关不 良反应提供了可能性。 同时,再程放疗联合靶向免疫检测点药物治疗复发头颈部癌值得临床进行深入 研究,结果令人期待。

本文作者:复旦大学附属肿瘤医院放疗中心陆雪官  胡超苏;文章发表在中华放射肿瘤学杂志 2017 年 7 月第 26 卷第 7 期 

本文是曾辉医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2017-11-30 13:37

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