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肺癌

小细胞肺癌双口服救命组合-后线有效率41.7%

发表者:曾辉 492人已读

小细胞肺癌SCLC)属于难治性肺癌,大部分患者在一线化疗后都会复发,而二线化疗的有效率只有5-30%,目前也缺乏疗效较好的靶向药。庆幸的是,昨日在Cancer Discovery上公布了武汉市第六医院肿瘤科曾辉

PARP抑制剂奥拉帕利

联合

替莫唑胺

后线治疗SCLC的研究,取得了疗效新突破,一起来看看。

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奥拉帕利联合替莫唑胺挽救治疗SCLC研究剖析

  • 试验设计

奥拉帕利是国内上市的PARP抑制剂,前期研究中已经证实单药具有治疗SCLC的潜力。为进一步增强疗效,一项1/2期研究将

奥拉帕利(Olaparib与广谱口服抗癌药替莫唑胺(Temozolomide)联合起来治疗多线耐药的广泛期SCLC患者,药物方案简称O+T。该研究最早在2018ASCO大会上报道初步数据,昨日发表在了Cancer Discovery杂志上。1期研究分为4个队列:队列1O100mg PO BID+T50 mg/m2 PO QPM队列2O100mg PO BID+T75 mg/m2 PO QPM);队列3O200mg PO BID+T75 mg/m2 PO QPM);队列4O100mg PO BID+T100 mg/m2 PO QPM)。2期研究采用的是队列3的药物剂量。21天为1个周期,双药都在第1-7天服用。

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  • 纳入患者特征:多线耐药,脑转的难治性患者

201510-20184月期间一共入组了50例患者,患者既往治疗中位线数为2,其中72%患者为铂类敏感(一线化疗结束后90天内未进展),40%患者(20例)有脑转移(其中12例未做过针对脑转的治疗)。

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  • 研究结果:后线有效率超过40%

48例患者可评估疗效,经确认的ORR(客观有效率)达到41.7%20/48),除此还有4例未确认的患者达到部分缓解(PR)。DCR(疾病控制率)为79.2%。所有剂量组都可观察到治疗起效,其中在使用推荐剂量的2期试验中的经确认ORR41%16/39)。

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中位DOR(反应持续时间)为4.3个月,中位PFS(无进展生存期)为4.2个月,中位OS(总生存期)为8.5个月。在推荐剂量组中,患者的中位DOR5.3个月,中位PFS4.2个月,中位OS6.7个月。

共有9例患者在疾病进展后根据研究者的判断继续服用“O+T”,治疗持续了3-12个月。

亚组分析:铂类敏感与铂类抵抗的患者未发现疗效差异,但铂类敏感患者的有效率偏高

研究根据患者既往对铂类化疗的敏感性进行分层分析。铂类敏感患者的ORR47.1%,铂类抵抗患者ORR28.6%;两者的中位PFS分别为4.2个月和4.5个月,OS9.4个月和7.4个月,两者的PFSOS都无统计学差异。

  • 安全性

常见的AE(不良反应)包括血小板减少(68%)、贫血68%)和中性粒细胞减少(54%),大部分为轻度(1-2级)。乏力、恶心和呕吐发生率为50%42%22%。有2例患者出现5AE,分别为肺炎和中性粒细胞减少性败血症;还有1例患者出现3肺炎,用类固醇激素得以缓解。在2期试验的41例患者中,有44%患者进行药物减量。

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使用来源于患者原代肿瘤组织的肿瘤移植模型(PDX模型)分析发现,该模型对奥拉帕利和替莫唑胺药物反应与患者反应一致,同时发现既往铂类抵抗的患者对O+T的疗效可能也更差,不过还需大样本证明(本临床研究样本量较少)。

另外,研究发现,CEACAM1TNFSF10TGIF1OAS1O+T治疗敏感的模型中处于明显高水平,提示这四个基因突变可能是疗效预测因子。此外,高水平的SNAI2EIF4A1表达可能是个不良预测指标。

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作用机制:双药组合可更有效诱导DNA损伤,增强抗癌效果

奥拉帕利主要针对的靶点是PARP1/2,可以抑制DNA的修复,特别是对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应,而在小细胞肺癌的前期试验中显示虽然无BRCA突变也有一定的疗效。

替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物,作用于肿瘤细胞分裂的各个时期,为细胞周期非特异性药物,具有广谱抗肿瘤活性。该药可透过血脑屏障进入脑脊液,在中枢神经系统达到有效的药物浓度,为目前小细胞肺癌可选药物之一。

双药联合,相比PARP抑制剂单药,能更有效地诱导DNA损伤,抑制肿瘤增殖,达到杀伤肿瘤的目的。

              结论

1. 对于后线难治性SCLC患者,奥拉帕利联合替莫唑胺提供了一个有效的挽救治疗方案。

2. 研究中也纳入脑转患者,虽未单独分析颅内疗效,但从总体有效率来看脑转移患者也能取得获益,双药联合或是SCLC脑转保守治疗的日后可选方案。

3.该方案的双药都为口服,使用方便。

4. 研究中初步探索了疗效预测指标,提示铂类敏感及部分基因突变的患者可能有利于O+T治疗,为之后的获益人群筛选提供了一大方向。

双药后线使用猛如虎,虽然试验还算早期,但给SCLC患者带来希望之光,非常期待后续的研究报道。

参考文献:

1.Anna F. Farago et al. Combination Olaparib and Temozolomide inRelapsed Small Cell Lung Cancer.2019

2.https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1329

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发表于:2019-08-19 21:08

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