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学术前沿

双磷酸盐在乳腺癌临床应用新进展

发表者:张斌 4411人已读

目前双磷酸盐是治疗乳腺癌骨转移的标准治疗手段之一,通过抑制破骨细胞介导的骨破坏发挥作用。目前也有研究发现双磷酸盐能诱导瘤细胞凋亡、抑制肿瘤增殖、抑制细胞移动与侵袭、抑制肿瘤相关血管生成,以及激活抗肿瘤免疫反应,这样就有可能扩大其在乳腺癌中的应用范围。本文主要对双磷酸盐抗瘤活性临床前及临床研究进展做一综述。天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤科张斌

1. 临床前研究进展

1.1 体外临床前研究进展

双磷酸盐的主要抗瘤机制是诱导破骨细胞和肿瘤细胞凋亡,凋亡诱导效应呈剂量和时间依赖性,含氮及不含氮双磷酸盐均能有效诱导瘤细胞凋亡,但含氮者效用更强。Senaratne等的研究提示唑来膦酸通过诱导线粒体释放细胞色素C,激发Caspase-3诱导乳腺癌细胞凋亡,还抑制Ras活性并与化疗药协同作用。

双磷酸盐也可抑制肿瘤细胞的粘附和侵袭进而抑制肿瘤转移,帕米磷酸盐、阿伦膦酸盐、氯膦酸二钠(骨膦)、伊班膦酸和唑来膦酸可抑制乳腺癌细胞与骨基质结合,其中唑来膦酸作用最强,而后是伊班膦酸、利塞膦酸盐和氯膦酸二钠(骨膦)。值得注意的是,双磷酸盐诱导瘤细胞凋亡、抑制肿瘤移动和侵袭的活性在不同浓度是不同的,唑来膦酸诱导肿瘤细胞凋亡的浓度(10~100 μmol/L)比诱导破骨细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭和转移及临床血药峰浓度(1 μmol/L)高,提示提示双磷酸盐抗肿瘤活性具有浓度依赖性。有人认为低浓度(微摩尔以下)双磷酸盐通过抑制甲羟戊酸通路鸟嘌呤三磷酸腺苷酶异戊烯化激活;添加MVA通路中间产物香叶基香叶醇和反,反-金合欢醇可部分逆转双磷酸盐介导的细胞侵袭抑制。但高浓度双磷酸盐可抑制金属蛋白酶活性——后者降解细胞外基质,是细胞移动和侵袭的关键环节。唑来膦酸还可抑制乳腺癌细胞基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)/CXCR4介导的趋化作用,使细胞表面CXCR4表达下调。

骨衍生生长因子和肿瘤间的相互作用构成了骨转移发生发展的恶性循环。骨基质中的几种生长因子如胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor,IGF)-I、II和纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor, FGF)-2均能在体外促进肿瘤细胞增殖。氯膦酸二钠(骨膦)、伊班膦酸、帕米磷酸盐和唑来膦酸均能抑制生长因子诱导的癌细胞增殖。临床证据也显示唑来膦酸能降低COX-2的表达,进而减少SDF-1/CXCR4介导的瘤细胞的骨归巢。

也有研究提示双磷酸盐能抑制肿瘤血管生成。唑来膦酸能降低循环血小板衍生生长因子(PDGF)和内皮细胞生长因子(VEGF)水平,在体外能抑制生长因子诱导的内皮细胞增殖,动物实验中则能抑制血管生。唑来膦酸能特异抑制整合素αvβ3 介导的内皮细胞粘附——整合素αvβ3是促进血管生成的关键调节分子,且是肿瘤细胞侵袭、移动与骨基质粘附的关键中介。

含氮双磷酸盐还有免疫调节功能,特别是调节γδT细胞介导的宿主抗肿瘤免疫监视功能。除活化γδT细胞的细胞毒性功能之外,唑来膦酸也诱导产生γ–干扰素(interferon)的γδT细胞成熟,并且上调γδT细胞表面受体(CD40、CD80和CD83)的表达。

1.2 临床前动物实验研究证据

双磷酸盐已经用于乳腺癌骨转移预防和治疗动物模型,双磷酸盐在骨转移模型中的抗瘤活性是通过抑制骨溶解、诱导肿瘤细胞凋亡、减低瘤负荷并抑制肿瘤细胞的粘附和侵袭完成的。

乳腺癌骨转移模型中,伊班膦酸可抑制骨溶解并降低骨瘤负荷;原位乳腺癌模型中肿瘤接种后予唑来膦酸处理,除可以减少骨骼瘤负荷之外,还可抑制内脏转移,进而延长荷瘤鼠的生存期,该效应主要通过抑制肿瘤细胞的移动和侵袭进行。但氯膦酸二钠(骨膦)和帕米磷酸盐并未显示出与唑来膦酸相同的抑制内脏转移和延长生存期的作用。有研究显示唑来膦酸每日或每周持续给药比单次唑来膦酸或每日氯膦酸二钠(骨膦)更有效。唑来膦酸多次给药的效果更倾向于抗瘤活性,在预防性实验中唑来膦酸持续给药也比单次给药更能降低骨髓中瘤细胞的数量,同时也提示双磷酸盐用于乳腺癌辅助治疗可能获益。上述研究结果提示,双磷酸盐(特别是含氮双磷酸盐)可降低骨转移瘤负荷并预防骨转移的发生。

2. 双磷酸盐抗瘤活性的临床证据

2.1 氯膦酸二钠(骨膦)

Diel 等观察乳腺癌术后口服2年氯膦酸二钠(骨膦),随访3年实验组远处转移率(13%和29%,P < 0.001)、骨转移率(8%比17%,P = 0.003)和内脏转移率(8%比19%,P = 0.003)均减少,总生存率(Overall survival, 总生存率)提高(P < 0.001);随访55月时依然保持优势,且可显著提高无瘤生存率(肿瘤无复发生存率)和总生存率,但骨转移率差异减少;随访104月时骨转移和内脏转移率及肿瘤无复发生存率统计学差异消失,但是总生存率的提高仍有显著意义,该结果提示长时间治疗对保持生存获益是必须的。Powles等报道乳腺癌患者氯膦酸二钠(骨膦)治疗2年降低骨转移发生率不显著,相对危险度(Hazards Ratio, HR)为0.77,95%置信区间(CI)为 0.56~1.08(P = 0.127),两组中非骨转移相似。但骨转移时间的延长有统计学差异,HR= 0.44,95% CI 0.22~0.86, P= 0.016。双磷酸盐组在2年(HR = 0.546, P = 0.031)和5年(HR = 0.692, P = 0.043)能降低骨转移危险,且降低死亡危险(HR = 0.592, P = 0.009)。这两个实验结果提示:氯膦酸二钠(骨膦)用于乳腺癌辅助治疗可降低骨转移的发生,但是在治疗停止后其保护效应消失,提示治疗效果的维持需长时间维持治疗。而在一项Meta分析中,氯膦酸二钠(骨膦)治疗并不能增加无骨转移生存时间(HR = 0.68),无非骨转移生存时间(HR = 0.89)和总生存率 (HR = 0.75)。正在进行的NSABP B-34试验意比较标准辅助治疗加或不加氯膦酸二钠(骨膦)1600 mg/日治疗I–III乳腺癌,该研究计划招募3350例患者随机入组,主要观察点为肿瘤无复发生存率,尚在进行中。

2.2 帕米磷酸盐

目前,帕米磷酸盐有限的临床证据均来自小规模非随机单中心研究,意在预防骨转移的出现或阻止其进展。Jung等在绝经前可手术I–III期乳腺癌的研究则证实,帕米磷酸盐治疗能显著降低骨转移率(2.3%比8.7%,随访4年)。van Holten-Verzantvoort的早期临床试验表明局部晚期和骨外转移患者均能从帕米磷酸盐治疗中获益,但骨转移事件并未减少。而Kokufu的研究则提示有4个或更多淋巴结转移的乳腺癌患者帕米磷酸盐治疗能显著降低骨转移发生(12%比39%,P = 0.008),中位随访5.4年后无骨转移生存也受益(85%比64%, P = 0.035),但两组间总生存率和肿瘤无复发生存率无显著差异。

2.3 唑来膦酸

目前研究证据表明唑来膦酸具有更强的骨溶解抑制效应。唑来膦酸治疗一年随访能显著降低骨转移发生率(60%比10%,P = 0.0005),该差异持续至18个月。ABCSG-12 III期临床试验在1800例绝经前雌激素受体阳性患者比较戈舍瑞林加他莫昔芬(或阿那曲唑)联合或不联合唑来膦酸治疗3年,中期随访4年后,唑来膦酸能显著提高无复发生存率(HR= 0.65, P = 0.01)和 肿瘤无复发生存率 (HR= 0.64, P= 0.01),虽然总生存率也有提高,但是未达到统计学显著性(HR= 0.6,95% CI 0.32~1.11,P= 0.10),但是不加唑来膦酸的患者戈舍瑞林加他莫昔芬与戈舍瑞林加阿那曲唑的肿瘤无复发生存率和总生存率无统计学差异,提示唑来膦酸的抗肿瘤作用是独立于内分泌治疗的,同时对芳香化酶抑制剂(AIs)的作用有促进作用。ZO-FAST试验(Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial)意在评价唑来膦酸在绝经后妇女AIs治疗过程中预防骨流失的有效性和安全性,I–IIIa期绝经后受体阳性乳腺癌患者随机在莱曲唑治疗时提前或延后给予唑来膦酸治疗,随访36月的数据表明提前治疗能显著提高肿瘤无复发生存率(P= 0.0314)。AZURE(Adjuvant 唑来膦酸edronic acid redUce Recurrence)实验则旨在评价辅助治疗期间唑来膦酸治疗五年对患者生存和复发的影响,结果提示唑来膦酸对新辅助化疗有协同作用,新辅助化疗期间联合联合唑来膦酸能降低后术后病理残余浸润性癌直径(15.5 mm 比 27.4 mm; P= 0.006),尽管唑来膦酸组病理完全缓解(pCR)率稍高,但未达统计学显著性(12%比7%,P= 0.146)。

大规模人口回顾分析提示双磷酸盐能降低乳腺癌相关危险。美国WHI(Women’s Health Initiative)2216名绝经后妇女接受双磷酸盐治疗5年乳腺癌发病率为3.29‰,而对照组为4.38‰ ,浸润性癌发生率降低32%(HR= 0.68, P= 0.01),受体阳性乳腺癌发病率降低30%(HR= 0.70, P= 0.02)。绝经后妇女唑来膦酸治疗5年或以上可降低乳腺癌发病率30%。

3. 讨论与展望

双磷酸盐是乳腺癌骨相关事件治疗的里程碑。目前,双磷酸盐在乳腺癌临床治疗策略中已经成为常用药品,目前双磷酸盐的应用指证主要为乳腺癌骨转移的骨痛治疗及对骨转移的维持治疗,受体阳性乳腺癌患者AIs治疗期间骨质丢失的预防与治疗。由于近来临床和临床前研究结果均提示双磷酸盐具有直接和间接的抗瘤活性,而有些临床证据也提示双磷酸盐与化疗药物间存在协同作用,因此,其在辅助治疗中的应用可能在预防骨转移方面具有划时代的意义。这些实验的结果将有可能为双磷酸盐更广泛应于乳腺癌治疗奠定基础。

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发表于:2011-08-04 22:58

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