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学术探讨,不能作为诊治依据

甲状腺结节和良性甲状腺肿的甲状腺激素抑制治疗 (转载)

发表者:邰隽 人已读

     对于存在良性甲状腺单发结节或散发性非毒性多结节性甲状腺肿的甲状腺功能正常患者,甲状腺激素抑制治疗的有效性尚存争议。大多数研究显示,接受甲状腺激素治疗的患者中很少出现甲状腺结节消退的情况。然而,抑制疗法似乎确实能够干扰很多患者的甲状腺肿形成,且有学者认为这种治疗还能降低甲状腺癌发生的风险。美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA)并不推荐对碘充足人群的良性甲状腺结节进行抑制治疗[1]。北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科邰隽

病理生理学 — 使用甲状腺激素抑制正常受试者的促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)分泌可引起甲状腺萎缩。虽然甲状腺结节和散发性非毒性多结节性甲状腺肿的发病机制还不太清楚,但推测TSH是必要条件(即使不是充分条件),因此预期抑制TSH分泌可能使结节或甲状腺肿缩小,或至少防止其进一在、步增大。

TSH在甲状腺肿形成中的重要性,根据甲状腺肿病因的不同而异。例如,对于碘缺乏或慢性自身免疫性(桥本)甲状腺炎患者,TSH分泌增加是甲状腺肿的主要原因。相反,大多数甲状腺结节或散发性非毒性多结节性甲状腺肿患者的血清TSH浓度正常。对于这些患者,特别是非毒性多结节性甲状腺肿患者,甲状腺增大很可能是由多种生长因子(包括TSH)引起的,这些生长因子随时间推移作用于具有不同合成和生长潜能的甲状腺滤泡细胞。其结果为弥漫性甲状腺增大,随后发生多结节性甲状腺增大;一些结节最终会变成自主性结节,其他结节可能发生囊性变。

据推测甲状腺激素可通过减少TSH分泌来缩小甲状腺肿,因此对于自主性甲状腺激素生成致使血清TSH浓度已低于正常的患者,预计抑制治疗将会无效。

非毒性甲状腺肿 — 对于来自碘充足地区的甲状腺功能正常的甲状腺肿患者,如果没有儿童期头颈部照射史,目前我们不常规应用左甲状腺素(T4)治疗。然而,对于碘缺乏患者或担心其甲状腺肿增长的某些较年轻患者,在进一步研究(尤其是评估抑制血清TSH至正常低值的有效性的研究)发表之前,尝试用T4治疗以轻微抑制TSH或使TSH处于正常低值,是一种合理的干预措施。ATA并不推荐对碘充足人群的良性甲状腺结节进行抑制治疗。

对于某些患者,甲状腺激素抑制疗法能够有效缩小甲状腺肿体积并防止新发结节,特别是对于来自临界碘摄入或低碘摄入地区的患者。

在以前,T4抑制疗法常用于治疗甲状腺肿,但由于担心其诱导的亚临床型甲亢会引起长期副作用,例如骨密度下降和心房颤动风险增高,20世纪90年代以来其应用已减少。2016年一项调查研究发现,14%的内分泌科医生仍在应用抑制疗法,但并没有给出其实践中关于应用范围的适应证。

有效性 — 随机对照试验表明,甲状腺激素(T4)抑制能够干扰甲状腺肿形成过程(甲状腺肿生长和新结节形成)。仅部分甲状腺肿对T4治疗有反应,其他甲状腺肿仍继续生长。必须持续进行治疗,否则甲状腺肿形成会重新开始。例如:

●一项双盲试验随机将78例非毒性甲状腺肿(平均甲状腺体积为53mL)患者分配至接受T4或安慰剂治疗9个月,然后随访9个月。T4组中出现甲状腺体积(由超声评估)缩小的患者比例更高(58% vs 5%)。在有治疗反应的患者中,甲状腺体积平均缩小25%。T4组中有一半以上的患者在试验期间出现了甲状腺毒性症状,停止治疗后该组患者重新出现甲状腺肿生长。

●另一项来自意大利一个碘缺乏地区的试验中,71例良性非毒性多结节性甲状腺疾病(平均甲状腺体积为15mL)的绝经前女性经随机分配接受T4(2μg/kg)或不治疗。与基线值相比,T4治疗1年显著缩小了平均甲状腺体积(从15.6mL缩小至10.6mL)、平均最大结节体积(从1.8mL缩小至0.8mL)及大于5mm的结节数量(从0.8个减少至0.4个)。相反,对照组中这些参数与基线值相比均显著增加(分别为从14.8mL增加至20.0mL、从1.2mL增加至2.5mL,以及从0.7个增加至1.5个)。

TSH目标 — T4治疗的益处可能并不要求将血清TSH浓度抑制到正常值以下。一项试验纳入49例来自伊斯坦布尔(报告称该市的碘摄入量充分)的甲状腺单发结节患者,将其随机分配接受大剂量T4(血清TSH降至<0.01mU/L)或小剂量T4治疗(血清TSH降至0.4-0.6mU/L)。试验发现,大剂量和小剂量T4疗法在缩小结节体积方面的有效性相当。

另一项针对T4治疗的试验纳入1024例存在轻度至中度碘缺乏且有单个或多个甲状腺结节的患者,随机分配患者接受T4(目标TSH为0.2-0.8mU/L)、碘(150μg,即美国大多数多种维生素中的碘含量)、T4加碘,或安慰剂。1年后,各组的平均甲状腺结节体积都有所减小(分别减小12.1%、9.0%、21.6%和5.2%)。T4加碘治疗明显优于安慰剂、单用T4和单用碘。个体患者的甲状腺结节体积变化各不相同。T4组、碘组、T4加碘组和安慰剂组中分别有7.6%、9.5%、11.3%和8.5%的结节缩小了50%以上。因此,将TSH维持在正常低限或刚好低于正常范围(而非低于0.01mU/L)似乎是有效的。这种策略可能会减轻T4抑制治疗的不良反应。这种观点有待进一步研究。

特殊人群

接受过照射的患者 — 儿童期暴露于外照射[癌症治疗中的治疗性照射、治疗非恶性病变的照射、核电站暴露(切尔诺贝利、福岛)]会增加甲状腺肿瘤发生。有很少的数据确定甲状腺激素抑制治疗对减少该人群中结节性甲状腺增长的有效性。一项非随机研究纳入632例于16岁前因非恶性疾病接受常规放疗且后来行良性甲状腺结节手术切除的成人,发现与未接受甲状腺激素治疗的患者相比,接受该治疗的患者中结节复发率更低(14% vs 34%;RR 0.69,95%CI 0.47-1.01)。

儿童期因恶性肿瘤而有过外照射暴露也会增加甲状腺功能减退症的风险。所有甲状腺功能减退症患者都需要接受T4治疗。然而,接受过照射的甲状腺功能正常患者如果存在单个或多个甲状腺结节或多结节性甲状腺肿,尚不明确其能否获益于T4抑制治疗。如果没有禁忌证(如,房性心律失常、缺血性心脏病或骨质疏松),UpToDate的一些专家对存在良性甲状腺结节且有儿童期外照射暴露史的甲状腺功能正常患者进行治疗,目标是使血清TSH浓度达到正常低值或稍低于正常值。然而,另一些专家不会对此类甲状腺功能正常的患者进行治疗,除非其血清TSH处于正常范围较高水平(即,>3.0mU/L)。

非毒性甲状腺肿手术后的抑制治疗 — 甲状腺激素治疗对非毒性甲状腺肿有明显抑制作用,因此将其用于预防甲状腺部分切除术后的甲状腺肿复发。两项随机试验显示T4治疗具有减少复发的趋势(15% vs 22%及21% vs 35%),但无统计学意义。

桥本甲状腺炎 — 对于桥本甲状腺炎所致甲状腺功能减退症患者,如果甲状腺增大是由血清TSH浓度升高引起,甲状腺激素对缩小甲状腺肿特别有效。然而,对于桥本甲状腺炎患者,即使是甲状腺功能正常的甲状腺肿,也可能对T4抑制治疗有反应。

甲状腺肿患者的癌发生 — T4抑制治疗的一个潜在益处是降低甲状腺癌的风险。对于甲状腺结节患者,甲状腺癌的风险随着血清TSH浓度的增加而增加。一项针对结节性甲状腺肿患者的回顾性分析表明,7859例接受了T4治疗的结节性甲状腺肿患者与20,055例未接受T4治疗的患者相比,前者的甲状腺乳头状癌的患病率显著降低(3.2% vs 5.1%)。这些数据提示,抑制治疗或许能够减少甲状腺肿患者的癌发生。该假设仍是一种推测,还需要更多数据加以证实。

单发性结节 — 对于某些患者,特别是来自世界上临界性碘摄入或低碘摄入地区的患者,甲状腺激素抑制治疗能够有效小甲状腺结节体积并预防新发结节。在碘充足地区,仅17%-25%的甲状腺单发结节患者会在T4治疗后出现结节体积缩小(超过50%)。此外,一些患者的单发性结节会自行消退。

鉴于T4治疗后仅少部分甲状腺结节消退、治疗效果较小并且甲状腺激素抑制治疗的潜在不良风险(房性心律失常和骨密度降低),我们不建议对碘充足地区患者的可触及的甲状腺单发结节常规进行甲状腺激素抑制治疗。这与ATA的指南相一致[1]。然而,在碘缺乏地区,还没有进一步的研究评估抑制血清TSH至正常低值的有效性的情况下,尝试用T4治疗以轻微抑制TSH或使TSH处于正常低值,是一种合理的干预措施。关于甲状腺激素抑制治疗对单发性结节的作用,现有数据并不一致,数项随机试验和以下meta分析的结果阐明了这一点:

●一项纳入6项试验(346例患者)的meta分析显示,随机分配至接受6个月以上甲状腺激素抑制治疗的患者更可能出现结节体积缩小50%以上,但这一结果无统计学意义(RR 1.90,95%CI 0.95-3.81)。该meta分析因研究结果的异质性而受限。

●一项纳入9项试验(609例患者)的meta分析认为:与安慰剂或不治疗相比,甲状腺激素抑制更可能使结节体积缩小50%以上(有效率22% vs 10%;RR 1.88,95%CI 1.18-3.01)。然而,长期治疗的效果似乎不太理想,并且停用甲状腺激素后结节可能再次生长。

该meta分析纳入的试验所入组的患者存在甲状腺单发结节且对结节体积进行了超声评估。血清TSH测定或促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)兴奋试验证实TSH被适当抑制。

在该meta分析纳入的其中一项试验中,49例甲状腺单发结节患者被随机分配至接受大剂量T4治疗(血清TSH降至<0.01mU/L)或小剂量T4治疗(血清TSH降至0.4-0.6mU/L)。大剂量和小剂量T4疗法在缩小结节体积方面的有效性相当(大剂量组和小剂量组的结节分别缩小了36%和45%)。有人提出“左甲状腺素非抑制治疗”这一术语,用于描述当目标是降低TSH至正常低值时,左甲状腺素对甲状腺结节生长的影响。一项来自意大利的非随机试验中,给予了受试者能使TSH达0.5-0.8mU/L的左甲状腺素剂量,结果减缓了结节生长速度,并且4年后左甲状腺素治疗组患者与未治疗组患者之间的差异有统计学意义。该方法的潜在益处和副作用有待进一步研究。

该meta分析中大部分试验的持续时间相对较短(6-18个月)。其中一项随访时间较长的为期5年的试验来自意大利一个碘充足地区,83例患者经随机分配至接受T4或不治疗,结果显示经超声测量发现,仅少部分接受T4治疗的患者(TSH完全抑制)结节体积有所减小。然而,5年后接受T4抑制治疗的患者发生由超声检出的新结节的比例更低(7.5% vs 28.5%)。

在上述meta分析纳入的另一项试验中,存在以下特征的结节患者更可能对抑制治疗产生反应:

●活检显示存在大量胶质

●存在变性改变且结节较小(体积<2.4mL或直径<1.7cm)

●不存在增生性或纤维化改变

建议的方法 — 关于甲状腺激素抑制治疗对甲状腺结节和良性甲状腺肿的有效性、风险和益处,目前仍不确定且存在争议。根据T4抑制治疗的定义,其会引起亚临床型甲亢,所以接受治疗的患者发生心房颤动、其他心脏异常或骨密度降低的风险有所增加。

因此,T4抑制治疗的应用已显著减少。由于仅17%-25%的结节缩小且仅轻微缩小,所以我们不建议对甲状腺单发结节或最大甲状腺结节进行T4抑制治疗。对于结节性甲状腺肿患者,我们不常规应用T4抑制治疗。然而,对于特定患者(具有儿童期外照射暴露史患者、来自碘缺乏地区患者,存在不断生长的弥漫性或结节性甲状腺肿且对其甲状腺肿的生长存在担忧的较年轻患者),在有进一步研究(特别是评估抑制血清TSH至正常低值的有效性的研究)发表之前,尝试用T4治疗以轻微抑制TSH或使TSH处于正常低值,是一种合理的干预措施。

对抑制治疗可能降低癌发生风险及甲状腺肿形成的推测,可能使人们重新考虑对更多甲状腺肿患者进行T4抑制治疗,特别是如果能证实将TSH抑制到正常低值时存在有效性。如果TSH已经低于正常值,则抑制治疗无效。

总结

●甲状腺素(T4)抑制会干扰甲状腺肿形成(甲状腺肿生长和新结节形成)。仅部分甲状腺肿对T4治疗有反应,其他甲状腺肿仍继续生长。必须持续进行治疗,否则甲状腺肿形成会重新开始。

●T4抑制也可干扰结节性甲状腺肿患者的癌发生。

●在碘充足地区,17%-25%的单发性(或最大)甲状腺结节患者在T4抑制治疗后会出现结节体积轻度缩小(>50%)。一些患者的单发性结节会自行消退。

●根据T4抑制治疗的定义,其会引起亚临床型甲亢,所以接受治疗的患者发生心房颤动、其他心脏异常和/或骨密度降低的风险有所增加。

●对于大多数存在弥漫性或结节性甲状腺肿的甲状腺功能正常患者,我们建议不常规进行T4抑制治疗。然而,对于特定患者(碘缺乏患者、具有儿童期颈部照射暴露史患者,以及存在不断生长的弥漫性或结节性甲状腺肿且对其甲状腺肿的生长存在担忧的较年轻患者),尝试用T4治疗以轻微抑制促甲状腺素(TSH)或使TSH处于正常低值,是一种合理的干预措施。如果TSH已经低于正常值,则抑制治疗无效。

●对于居住在碘充足地区且甲状腺功能正常的单发性结节患者,我们建议不进行T4抑制治疗。然而,在碘缺乏地区,尝试用T4治疗以轻微抑制TSH或使TSH处于正常低值,是一种合理的选择。(转自uptodate)

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发表于:2019-01-04 09:02

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