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学术前沿

心血管分子影像研究前沿

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心血管分子影像研究前沿中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科曹丰

第四军医大学西京医院         曹 丰

 

近二十年来,分子生物学取得了飞速发展,特别是心血管分子生物学和疾病发生、发展机制的研究,在心血管疾病防治领域中产生了重大的变革。分子影像学是目前可以在活体状态下在细胞和分子水平对生物过程进行定性和定量研究的新型交叉学科。分子影像技术由于其独特的优势,在心血管疾病及干细胞研究中具有巨大的潜力。

1999年美国哈佛大学Weissleder教授最早提出分子影像学的概念,随着对分子影像学认识的不断深入,后来认为它是通过无创性的成像手段在细胞和分子水平检测活体分子过程的主要事件,了解体内特异性基因或蛋白质表达部位、水平、分布及持续时间的新兴交叉学科。而最新观点认为分子影像学技术能直接或间接监控和记录分子或细胞事件的时间和空间分布,可应用于生物、化学、生物学、疾病诊断及治疗等领域 。

分子影像学的基本原理如下:将制备好的分子探针引入活体组织细胞内;使标记的分子探针与靶分子相互作用,再利用先进的成像设备检测分子探针发出的信息,经计算机处理后生成活体组织的分子图像、功能代谢图像或基因转变图像。成像需要4个基本条件:1)有高亲和力的探针; 2) 分子成像探针能穿透生物屏障,如血管结构、细胞膜等; 3) 有探针信号放大系统;4)有快速敏感、高分辨率的成像技术。

随着对易损斑块的认识的逐步深入,人们发现血管狭窄程度与急性冠脉综合症的发生并不完全是正相关,而斑块的破裂可能是造成血栓形成的真正元凶。冠状动脉斑块显像对了解斑块稳定性、预测急性心脏事件意义重大,分子成像最适合鉴定单核细胞巨噬细胞的浸润。建立高特异性、高灵敏度、快速单分子检测与分子成像理论基础,研究高精度、高分辨率、快速多模成像理论和方法,可以实现易损斑块早期识别及易损性客观评价并有助于阐明易损斑块发生、发展的分子机制。临床实践中,通过研究引起易损斑块破裂的内在和外在因素,首先通过血液检测和影像手段来评估斑块易损性,继而对易损斑块破裂诱因进行实时连续无损监测,此外需要结合血管周围的环境研究斑块的破裂机制,做出病人的风险评估和早期预警。

 核医学神经受体显像是一种无创的、能在活体内从受体分子水平上研究心脏神经生物学的新方法,并对与心功能活动有关的疾患的病因学探讨、早期诊断和指导治疗具有重要的临床价值。而核素是目前唯一用于临床活体心脏神经受体显像的技术。在体外实验中,神经显像剂123-间位碘代卞胍(123I-MIBG)可明显浓聚于正常心肌组织,心肌梗死、心衰及心肌肥厚时其浓聚明显降低,且显示的缺损区大于201TI 心肌显像所显示的缺损区。这种显像技术不仅有助判断心衰患者的预后及监测患者对内科治疗的反应,还用于预测患者的室性心动过速与心室颤动风险。

心室重构(ventricular remodeling,VRM)过程包括梗塞膨展(infarct expension,IE) 和心室整体扩张(global ventricular dilatation,GVD)等。梗死后的VRM 是直接影响其临床过程和预后的重要因素。使用MMP(基质金属蛋白酶)靶向显像剂的心肌梗死动物研究显示,梗死区显像剂的摄取增高5倍,而非梗死区仅增加2倍。同时,应用99m Tc- MIBI心肌断层显像技术分析急性心肌梗塞后系列静息心肌显像,可对心室重构程度的变化作出客观评价。心肌显像观察心室重构的重要优势是它能看到梗塞后在结构变化之前心肌细胞功能的损伤。心室重构显像还可以无创客观地显示不同治疗方法对急性心肌梗塞后左室重构的影响,从而有助于指导临床治疗及对患者预后进行判断。

基因(gene)或者干细胞(stem cel1)可作为一种“药物”直接或间接对基因损伤及其表达产物进行修复和补充,或者用来修复甚至替换丧失功能的组织和器官。但基因治疗和干细胞移植仍有许多亟待解决的问题,其中突出的问题是无法在体示踪、识别移植后的干细胞,客观评价其疗效。目前, 分子影像学用于干细胞活体示踪的技术主要包括光学成像、磁共振成像、超声成像、核医学成像, 后者主要包括单光子发射计算机断层显像( single photon emission computed tomography, SPECT)和正电子发射计算机断层显像( positron emission tomography, PET) 。我们率先采用多模式报告基因成像系统,对心肌内移植的胚胎干细胞的存活、增殖和迁移进行了研究(Cao F, etal. Circulation 2006)。携带融合有Fluc、单体红色荧光蛋白(mrfp)和单纯疱疹病毒截短的胸苷激酶(HSV-ttk)三个报告基因的小鼠胚胎干细胞,注射入成年裸鼠心肌,在注射后4周内利用生物发光和PET进行显影,结果显示在整个研究时段内心脏中的萤火虫荧光素酶(Fluc)的生物发光信号和针对 HSV-ttk的18F-FHBG核素信号呈稳定的增加趋势,同时经组织学证实在大鼠心肌内有畸胎瘤形成。药物剂量的更昔洛韦可终止携带有病毒HSV-ttk的细胞合成DNA,所以HSV-ttk既是PET报告基因,同时也是自杀基因。通过用组织特异性的启动子替换泛素的启动子,将来可进行移植干细胞分化的研究。总之,多模式报告基因,结合非侵入性的影像技术,使得较长时间内以非侵入的方式,高通量的检测活体内干细胞生物学和生理学特性成为可能。

既往研究表明,人胚胎干细胞的免疫豁免特性归因于这些细胞MHC分子的低表达和/或淋巴细胞抑制性的TGF-β的产生等。然而,我们发现体内的人胚胎干细胞能导致供体特异性的免疫识别和排斥,并导致了免疫记忆。为了发展和研究应对免疫排斥反应的策略,我们需要可靠的影像学技术去跟踪和测量移植后细胞的行为。应用体内生物自发光成像最重要的优点在于,已整合到移植干细胞DNA中的fLuc报告基因,仅在活细胞中表达,因此它是跟踪活体内移植排斥反应高度准确的手段。通过这项技术,我们清楚地发现相对于免疫缺陷小鼠,具有免疫活性的小鼠对人胚胎干细胞具有损伤作用,并且这种现象会在再次移植干细胞时加剧。

总之,处于研究阶段并且正在迅速崛起的分子影像学技术, 心血管移植干细胞和基因治疗提供了无创、实时的检测示踪方法,并促进了这一治疗模式的发展和完善。每种显像技术都有独特的优缺点,需要根据不同研究的具体要求合理地选择。目前这些研究仍处于初步阶段,需要基础和影像等多领域研究人员不懈地合作与努力,才能完成这一治疗模式从动物实验向临床应用的转变,促进其发展。

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发表于:2010-02-20 23:10

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