低级别胶质瘤 辅助化疗应用现状与研究进展（三）

本文转载《中华神经外科杂志》2017年第2期

辅助化疗的安全性

辅助化疗的不良反应同样不容忽视。在许多研究中未见低级别胶质瘤化疗的药物毒性反应相关报道。然而，前文提到的RTOG9802试验[8]则提出放疗＋PCV方案的试验组比仅做放疗治疗对照组的严重药物毒性反应概率明显增高，主要表现在3级及4级血液淋巴系统毒性上。此外，对于TMZ的不良反应，Pouratian等[14]对25例行剂量密度方案治疗的低级别胶质瘤患者进行了详细分析。研究发现，最常见的不良反应包括：乏力、淋巴细胞减少症、便秘及恶心。不过基本不会出现较严重的不良反应，且这些不良反应基本都是临床可以接受的。同时乏力、便秘、恶心等症状在对症处理后，也都可得到较理想的控制。极个别患者因较严重的血细胞减少或不可耐受的恶心而将治疗方案转为经典的标准5日方案后，患者相应的药物毒性症状得以缓解。总而言之，目前低级别胶质瘤辅助化疗的安全性问题仍需结合其疗效行进一步观察和研究。

化疗敏感性预测的研究进展

现阶段神经肿瘤分子分型已逐渐成为WHO组织病理分类必不可少的补充，甚至其预后及预测意义已超过组织病理。异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变、染色体1p/19q共缺失与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)启动子甲基化3个经典指标因其有诊断、预后、预测意义，现已被有条件的医疗机构常规检测[28]。

染色体1p/19q共缺失见于约0%～10%的星形细胞瘤、21%～59%的少突星形细胞瘤及39%～70%的少突胶质瘤[29]。1p/19q共缺失肿瘤具有同等组织病理下更好的预后。虽然有1p/19q共缺失的肿瘤侵袭能力是否比无共缺失者低这一点尚无定论，但前者确实对放疗和烷化剂化疗更加敏感。EORTC2695和RTOG9402试验[30,31]评估了放疗前或放疗后实施PCV方案化疗，发现将PCV联合辅助放疗可提高生存期，但在具有1p19q共缺失的亚组中，只在6年以后的随访中明显体现出优势。因此，1p19q同时具有预后和预测作用，这将在一定程度上影响治疗方案的选择。

MGMT能将DNA分子中鸟氨酸O6位置上的烷基移除，从而起到修复洛莫司汀、TMZ等烷化剂损伤的作用。MGMT启动子甲基化会导致该基因的沉默，减少MGMT蛋白产物的浓度，从而失去上述功能。MGMT启动子甲基化在低级别胶质瘤中的发生率在各研究报道中差异较大(47.5%～92.6%)[32]。目前，多项研究已明确MGMT启动子甲基化阳性的高级别胶质瘤患者对TMZ化疗更为敏感，且可作为一个预测指标和独立的预后指标[32,33]。而这一结论对于低级别胶质瘤患者是否同样适用，目前尚未达成共识。大多研究表明[10,11,13,17,34,35,36]，MGMT启动子甲基化阳性的低级别胶质瘤患者有更长的生存时间，但对TMZ是否更为敏感目前尚无定论。

IDH催化由异柠檬酸酶转化为α-酮戊二酸的氧化脱羧反应。IDH1突变见于约74%(0%～88%)的星形细胞瘤、80%(50%～100%)的少突星形细胞瘤以及76%(67%～84%)的少突胶质瘤[4]。而IDH2突变在低级别胶质瘤中的发生率则更低。多项临床试验表明[16,34,37,38]，IDH突变是提示低级别胶质瘤患者较好预后的指标。IDH1突变脑胶质瘤的中位生存时间是IDH1野生型者的2～10倍。但和MGMT启动子甲基化一样，IDH突变患者是否对TMZ化疗更敏感仍未得到一致结论。有研究认为，IDH突变可增加低级别胶质瘤对化疗的敏感性；而另有研究得到相反的结果，并认为IDH突变的低级别胶质瘤具有更高的恶性进展风险[16,17,37]。上述争议提示可能还有其他未被发现的分子指标作为混杂因素，且其预测作用或可超过IDH。此外，IDH状态具有非常重要的诊断价值，尤其在识别弥漫性胶质瘤和对反应性胶质增生及其他IDH野生型肿瘤实体的鉴别诊断中[28]。

前面所述的3种基因突变并非相互独立。例如，IDH突变的肿瘤一般会伴有MGMT启动子甲基化；1p19q共缺失的肿瘤往往都有IDH突变等。低级别胶质瘤术后放、化疗的选择和时间安排上仍需更多、更高级别的循证医学证据以及更广泛的分子分型研究。上述3种分子指标也应加入到低级别胶质瘤辅助治疗决策的研究。重要的是，特定治疗的决策一定是根据患者的组织病理分类、分子分型、肿瘤位置、放疗靶体积以及因放化疗毒性所引起的不良反应等[28]。

综上所述，目前低级别胶质瘤辅助化疗可明确改善部分特定患者的疗效，在低级别胶质瘤的综合治疗中已占有一定席位。最前沿的学界进展及循证医学证据给予我们的指导是：(1)临床方面：在综合考虑辅助化疗可能存在的疗效与安全性的情况下，行1p/19q缺失、MGMT启动子甲基化、IDH突变、TERT、ATRX等分子分型，对于可收益患者采用包含辅助化疗的个体化治疗方案。(2)科研方面：开展更大样本量的前瞻性临床随机对照试验。评价内容包括药物、剂量、方案之间的比较；与放疗联合应用和时间顺序的比较；更重要的是，可预测化疗敏感性的分子指标的全基因探索等，以重复观察和评价低级别胶质瘤患者辅助化疗的利弊。

冯世宇

中国人民解放军神经外科

脑胶质瘤专家

门诊时间：周二全天

门诊地点：中国人民解放军总医院（301医院）门诊大楼7层神经外科诊区