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医学科普

烟雾病的外科治疗进展与思考

发表者:冯恩山 1601人已读

   

这是一篇国际神经外科领域非常著名的杂志Neurosurgery上最新的一篇关于烟雾病的文章,我院神经外三科李聪慧主任把它翻译了,希望神经内、外科医师会喜欢这篇文章。首都医科大学附属北京地坛医院神经外科冯恩山


烟雾病的外科治疗进展与思考

河北省石家庄市第一医院神经外三科  李聪慧  

Eric J.  AColinP. DRalph G. Detal. Advances and Surgical Considerations in  theTreatment of Moyamoya Disease. Neurosurgery, 2014,  74:S116–S125.

烟雾病是少见的脑血管疾病,涵盖脑动脉狭窄到闭塞一系列的变化过程,同时伴随大动脉根部毛细血管的增生。先天性原因导致称烟雾病,有明确病因如动脉粥样硬化、放射治疗、镰状细胞性贫血等导致称烟雾病综合征或烟雾病现象。近些年对烟雾病的认识、评估、处理方面许多观念发生了改变和革新。本文回顾总结了烟雾病范畴及近几年相关研究报道,尽可能梳理阐明此疾病的每个方面,包括临床特点、自然史、病理生理、影像特点、外科治疗及长期随访结果。

关键词:脑血管重建;出血性卒中;缺血性卒中;烟雾病;自然史;颞浅动脉-大脑中动脉搭桥

烟雾病是由于床突上段颈内动脉狭窄或闭塞导致的脑血管疾病,随后出现的豆纹动脉增生形成烟雾状血管网。烟雾病译自日语,名字来源于增生血管的影像形态:像香烟冒出的缕缕朦胧的烟雾。烟雾病综合征或烟雾病现象指类似的情况,发生于有明确病因(如动脉硬化、放射治疗、镰状细胞性贫血)导致的单侧或双侧颈内动脉狭窄-闭塞病理变化及烟雾血管形成。患烟雾病或烟雾现象多表现为出血或缺血症状,目前没有确实有效的阻止中风发生的治疗方案。常用多种间接或直接搭桥技术进行血管重建提高血流量阻止将来的缺血性中风,但对出血性中风是否有效尚不清楚。最近对亚洲、北美、欧洲烟雾病类型的差别,烟雾病自然史、病理生理、影像特点、外科干预效果的研究加深了我们对这一先天性疾病的认识。本文主要对北美、欧洲类型烟雾病的数据结果进行分析。

亚洲和北美类型

亚洲首先描述烟雾病。日本从1961年的第1例,到1980年累计报道了100例。其中46例为小于15岁的儿童,54例为成年人,揭示了烟雾病的年龄分布呈双峰特点,第一个峰值在10岁,第二个峰值在40岁。100例患者中性别差异不大(60例女性,40例男性),年龄差异是主要的不同。儿童的缺血性症状更普遍(79%),包括反复出现的TIA43%)、TIA伴梗塞(40%)、单纯梗塞(14%)。成年人更多表现为颅内出血(42%-58%),而不是TIA或梗塞(27%-32%)。亚洲的其它国家包括韩国描述MMD临床表现也极为相似。总之,亚洲烟雾病的发病率高达3~6.07/10万,烟雾病的亚洲类型儿童主要表现为脑缺血,中年人为脑出血(女性略占多数)。

最近报道阐述了北美和欧洲的烟雾病特点,与亚洲相比有明显的不同。北美和欧洲的烟雾病发病年龄主要为30-50岁之间的成人,女性的比率较高(女:男为3:1),而且脑缺血是主要的临床表现,北美、欧洲3/4的烟雾病患者表现为缺血症状,而亚洲患者则不同表现为出血。然而有些数据表明亚洲这一现象正在发生改变。北美患者有较高的单侧动脉狭窄-闭塞改变,且证实多有动脉硬化、放射治疗、镰状细胞性贫血、唐氏综合征、1型神经纤维瘤病。总之,北美欧洲烟雾病类型是四五十岁的女性患者以缺血性症状多见,多有具体病因。美国的发病率低于日本和其它国家,来自加利福尼亚和华盛顿的调查数据为0.086/10万。

自然病史和临床过程

要想有效的处理和治疗这类患者,首要是了解它的自然史,但目前存在3个挑战,第一,发病率低,很难收集到大量患者。第二,烟雾病因年龄、地域、类型不同有不同的临床特征。这些不同类型分散了本就不多的患者例数。第三,明确诊断后,描述烟雾病自然史的前瞻性数据很少。因此本文关于烟雾病自然史的观点也存在某种局限性。

许多学者报道的未曾治疗的儿童烟雾病自然史仍不确定。一半的有TIA发作的儿童患者在7年的随访中仍然表现为缺血发作,表现为逐步加重的神经认知障碍。一组27例儿童(11月到5岁)烟雾病患者长期(4-15年)随访证实10年内有轻度的智力和运动障碍,需要特殊学校或看护所照顾。2例(7%)需24h看护,1例死亡。这样的研究表明未经治疗的烟雾病一段时间后临床结果较差。

成年型烟雾病,北美和亚洲临床特点不同,需要分别调查和区分这两种不同类型烟雾病的自然史。研究证实亚洲成人型烟雾病主要为反复发作的出血事件。Fujii和同事做了个290例出血性烟雾病多中心的回顾性问卷调查,138例得到保守治疗,再出血率为28.3%Kobayashi和同事们调查了42例出血性烟雾病患者,报道每年的出血率为7%(病变同侧79%,对侧21%),年死亡率为28%

北美成人型烟雾病自然史研究主要集中在缺血事件上,因为这是北美患者最主要的症状。Chiu和同事们调查35例造影证实烟雾病的患者,均表现为缺血症状,7%的为亚裔后代。他们粗略估计每年再中风率为10.3%,确诊后第一年中风发生率为18%,之后每年为5%Hallemeier等回顾性分析34例北美成人型烟雾现象,3%为亚裔。他们报道表现缺血症状并药物治疗的单侧烟雾病患者,出现症状后5年期中风率为65%,随访期间没有一例对侧发病。他们还报道,药物治疗的有缺血症状的双侧烟雾病患者,5年期中风率为82%,重要的是患侧半球病情加重。最近,GrossDu回顾性分析了42例诊断为烟雾病或烟雾现象的北美患者,10%为亚裔,缺血和出血的发病率分别为13.3%1.7%,统计显示女性和中风是症状出现之后3年内最大的危险因素。

从这些研究看出,尤其是双侧确诊烟雾病患者,亚洲和北美症状性烟雾病有较高再次发生神经事件的风险,高风险发生在诊断后的前几年。然而重要的是亚洲和北美烟雾病自然史有效数据主要来自回顾性研究,因此存在选择性偏倚。了解了这些研究的缺陷,就要开始考虑脑血流评估可能对北美烟雾病自然史的影响。于是2009年我们启动了国家卫生基金项目-烟雾病多中心的前瞻性研究,希望从这个研究的结果中阐明烟雾病这种特殊疾病的自然病史。

病理生理

MMD表现为2个特殊的过程:颈内动脉末端逐渐狭窄,最后演变为闭塞的血管,大脑前、中动脉消失,豆纹动脉增生繁殖。血管闭塞后继发对侧血流代偿,最少是暂时性。可能是基因因素促使烟雾样血管的增生。

几条证据表明遗传因素在MMD中起着重要是作用。日本报道的患者有7%12%是家族性的。其它基因遗传性疾病如唐氏综合征、1型神经纤维瘤病和血管胶原化疾病等与MMD发生密切相关。已经报道与位于3681217号染色体上HLA的单倍体和位点密切相关。基因突变分析证实RNF213MMD的敏感基因,因为95%家族性MMD73%散发烟雾病病例中有pR4859K的基因突变,普通人群只有1.4%X染色体相连的家族性烟雾病综合征与Xq28上的BRCC3MTCP1/MTCP1NB基因的消失有关。

自身免疫性疾病和烟雾病相关联也有报道, 8.5%的烟雾病人患1糖尿病而普通人群为0.4%。烟雾病患者中17%患甲状腺疾病,普通人群为8%。研究观察到烟雾病患者中甲状腺自身抗体升高,全身系统性红斑狼疮与症状性MMD发展有关。

除了基因和免疫影响,大量生长因子与MMD患者有关,在MMD患者的脑脊液、颅内血管中发现生长转移因子-β,血小板衍化生长因子,胶原纤维生长因子和肝细胞生长因子。血管生长转化因子、基质金属蛋白酶299/NGALMMD患者的尿中发现。基质金属蛋白酶9在血清中水平升高。尽管它们起怎样的生理病理作用还不清楚,但许多因子在血管堵塞和缺血时的确反应性表达增高。

烟雾样血管继发于颈内动脉及末端分支狭窄-闭塞性血管病,动脉粥样硬化是共同特点。烟雾病现象患者的Willis环动脉病理切片证实血管呈现典型的片状斑块和管腔的完全堵塞。包括内膜增厚、纤维化、内膜弹力纤维的不规则和夹层形成,另外有明确的豆纹动脉增生繁殖。

影像学特点

从最初描述MMD,评估和诊断的金标准是DSA。铃木和Takaku在血管狭窄-闭塞和烟雾血管形成两个阶段基础上描述了烟雾病的造影特点。I:颈内动脉末端狭窄而无烟雾血管形成;II期:颈内动脉狭窄伴烟雾血管开始形成;III期:颈内动脉狭窄加重,烟雾血管明显增加;IV期:颈外动脉烟雾血管的出现;V期:颈外动脉烟雾血管增加,而颈内烟雾血管的减少;VI期:疾病的最终状态,颈内动脉闭塞,烟雾血管的消失。尽管铃木和Takaku分级表习惯按烟雾病的严重程度来分类,然而每一期对自然史的影响和治疗反应我们却知之甚少。

研究者期望提高放射学技术,能通过对脑血流动力学的监测来评估烟雾病患者的病情,从而证实高风险的患者人群是否从血管重建中受益,也作为区别烟雾病综合征和烟雾病的手段,因为烟雾病和烟雾综合征的自然史和对治疗的反应可能不同,并指导和提高手术效果。

谈到脑血流,有几种起初是为观察其它狭窄-闭塞性血管病设计的技术应用在烟雾病患者身上。它们可分成两大类:鉴别I期脑血管自动调节机制的失灵导致脑血管储备减少的技术;鉴别II期血管自动调节机制及摄氧能力衰竭的技术。对于前者,在血管舒张刺激前后配合CBF测量,如静脉给予乙酰唑胺、吸入CO2、憋住呼吸等方法证实脑血管储备降低。普通的影像技术测量脑血流有SPECTXECT、动脉序列MRCT、经颅多普勒;对于后者,首选正电子发射断层扫描技术,它是通过检测组织摄氧能力的方式检测脑血流。尽管评估脑血流是烟雾病患者围手术期的必要检查内容,但关于阐明脑血流和烟雾病自然史和治疗反应关系的重要研究还不多。因此,我们启动了一项前瞻性研究--使用正电子发射断层扫描验证在血管闭塞之外的大脑半球摄氧能力增加的假说,作为烟雾病治疗中预测中风风险性的一个指标,研究结果一旦有效应用,将会突显脑血流动力学研究在评估和监测烟雾病患者病情中的重要作用。

谈到帮助区分烟雾病和烟雾病综合征的技术,高分辨率的MR证实动脉粥样硬化是一个根本因素。我们报道T1加权像、T2加权像、3D时间飞跃、质子加权成像等技术能发现继发于内膜严重增厚的颈内动脉狭窄的病变部位(不同于先天性烟雾病萎缩的血管壁),并用3.0TMR评估患有床突上段颈内动脉狭窄患者多发性缺血发作与DSA上烟雾血管增生的关系。这种MR结果结合了患者的高血脂、高血压冠心病病史,可推断出继发于动脉粥样硬化基础上烟雾现象的诊断。

谈到对外科血管重建的帮助,已有用3D血管造影外科设计系统准确定位供体血管、受体血管,从而使开颅损伤最小的报道。这一术前设计技术最近在一组治疗28例患者的报道中使用,包括6MMD患者。通过可视MR血管成像或CT血管成像的手术设计技术也已有报道。

外科血管重建技术和效果

多少年来,血管重建一直是治疗烟雾病患者的主流。对缺血患者来说,烟雾病根本的病因是血流动力学紊乱事件,而不是血管栓塞事件;因此设计多种外科手术提高狭窄-闭塞区远端的血流从而降低远隔区域缺血事件。对于出血患者来说,应用同样的手术是希望提高脑血流,彻底终结脆弱的烟雾血管增生,减少出血事件。这些手术归结于两种策略:直接血管重建,头皮或其它颅外血管吻合到脑皮层动脉上直接提高脑血流。间接血管重建,血管组织帖敷到脑皮层表面,促进血管再生,增加脑血流。

Donaghy 和亚萨吉尔1968年首先介绍了颞浅动脉(STA)大脑中动脉(MCA)搭桥术,是治疗烟雾病最常用的方法。概况说,用多普勒探头画出STA走形,通常选择后支,STA带周围的软组织游离出来,打开硬膜,解剖出大脑侧裂远端的血管,剥离大脑中动脉M4段,供体STA和受体M4分支临时阻断夹闭,行端侧吻合方式,10-0丝线间断缝合,松开临时阻断夹,使用术中微管造影、吲哚青绿荧光造影或B超血管探头确保吻合通畅。

    最常用的间接血管重建手术包括脑-硬膜动脉融合术(EDAS)、脑-硬膜动脉-肌肉-血管融合术和颅骨多点钻孔术。所有设计是几个月后建立颅内外血管侧枝循环,最终达到大脑半球血管重建。对EDAS而言,STA和帽状腱膜连带组织一起剥离是为了保护STA的血流通畅。这些动脉周围组织和STA一起贴敷在脑组织表面。对脑-硬膜动脉-肌肉血管融合术而言,STA和周围组织连带颞肌蒂部覆盖缝合在脑组织表面。颅骨多点钻孔术是在病变侧颅骨钻10-20个孔,其下硬膜切开分离,尽管主要适用于儿童,但也有在成年人使用的报道。

外科治疗烟雾病的首要目的是减少将来的缺血和出血事件,其次是提高由于缺血导致的认知能力下降。因为烟雾病大样本的随机对照研究尚无报道,烟雾病的治疗决策数据主要依赖于外科和药物治疗的非随机性前瞻研究或临床回顾性研究。

日本和北美烟雾病群体研究证实外科干预延缓了儿童患者神经功能下降的速率。日本一组23例烟雾病研究采用外科干预(直接或联合间接搭桥技术),随访期大于5年,16例预后较好,过着学生或雇员正常的生活,7例结果一般,2例有智力障碍的青少年干简单的工作。1例残疾患者上到高中,4例学生稍差上普通学校。北美1126例患者采用脑膜血管融合术,1年随访,90例无明显功能障碍独立生活,13例有轻度神经功能缺陷可自理,14例有中度残疾,在别人帮助下可行走,6例中度或重度残疾不能行走,2例死亡(1例侵袭性脑膜瘤,1例颅内出血),1例失访。同烟雾病的自然史比较,这些研究结果表明外科干预可能降低了儿童烟雾病缺血性事件的发生,整体结果较好。

亚洲成人烟雾病研究主要关注将来出血事件的发生率。认为出血是这类患者中的主要表现。Liu97例出血性烟雾病患者的药物或外科治疗资料进行了回顾性分析,中位随访时间7.1年后,其中21例(21.7%)再出血,6例(6.2%)死于再出血。从首次出血到再出血中位间隔时间为9.1年(0.1-23.2年),两组病人的再出血率明显不同,保守治疗是37.1%43例中17例出血)外科治疗为7.4%54例中4例出血),用Kaplan-Meier分析这种差异同样明显。而且,直接搭桥比间接搭桥再出血率低(0%28.5%)。来自亚洲其它回顾性研究得到了相同的结果。总之,这些回顾性研究的数据表明外科血管重建可能减少了烟雾病患者的再出血率。这些结论将得到日本最新的成人烟雾病研究的检验,这是一项关于STA-MCA搭桥对比药物治疗出血性烟雾病的前瞻性、多中心、随机对照研究(目前尚未结题)。

北美的研究主要关注将来缺血性事件的发生,认为缺血是北美成人和儿童烟雾病患者的主要表现。Guzman等回顾性分析了一组329例北美烟雾病患者,233例成年人经历了389次手术,96例儿童经历了168次手术。病人主要表现为缺血性中风或TIA,首选外科方式是直接搭桥。手术致残率和死亡率分别为3.5%0.7%。累计5年围手术期中风或死亡为5.5%Scott等回顾性分析了一组143例烟雾病患者,所有均为儿童,接受了271次手术。这些患者主要表现为缺血性中风和TIA,通过改进的EDAS手术进行间接血管重建。手术致残率为4%126例进行大于1年的临床随访,4例出现迟发性的缺血性中风。这些发生于血管重建术后的缺血性中风发生率与北美烟雾病的自然史相近。

其它研究是通过比较外科治疗与保守治疗结果来直接评估北美烟雾病患者血管重建效果。Starke等回顾性分析了43例有缺血性症状且双侧患病的北美成年人患者(女性占65%,白人占65%)。19例行单侧,24例行双侧EDAS手术(治疗67侧半球,17侧半球未治疗),治疗侧半球围手术期3%发生梗塞。5年期无梗塞发生率在外科治疗侧半球为94%,在未治疗侧半球小于36%。不考虑年龄和性别,外科治疗侧半球无梗塞发生率为89%,高于对侧半球。Hallemeier等回顾性分析了34例双侧发病主要表现为缺血症状的北美成人烟雾病患者(妇女为73%,白人为68%),其中14例行外科血管重建(治疗20侧半球,48侧半球未治疗),治疗侧半球围手术期梗塞发生率为10%。在有症状的大脑半球,5年期同侧脑梗塞发生率药物治疗(65%)高于外科疗(17%)。总之,回顾性研究表明外科手术治疗更有可能降低缺血性烟雾病患者再缺血的发生。

麻醉的思考

烟雾病的外科血管重建手术从麻醉开始且贯穿整个手术过程至关重要的是维持脑血流动力学的平稳。无论如何强调烟雾病患者麻醉中双侧半球脑血流的安全平稳一点不为过。尽管没有专门的针对烟雾病患者降低围手术期并发症的麻醉技巧,几种普遍应用且较为理想保持术中脑血流动力稳定的方法有助于使风险降到最低。首先,静脉麻醉药优于吸入麻醉药,后者可以降低烟雾病患者的局部脑血流,会增加脑盗血症状和围手术期并发症。第二,整个手术过程患者平均动脉压维持高于围手术期平均动脉压的10%以上。第三,大多数颅脑手术习惯于维持低碳酸水平达到脑组织松弛,而脑血管重建手术至关重要的是要求整个手术过程非常精确的正常碳酸水平,最大程度减低缺血并发症的风险。第四,同样不像大多数颅脑手术,为了维持整个手术过程的血容量稳定,避免使用甘露醇。其它麻醉技巧包括术中使用体部电极诱发脑电图监测,探测损伤皮层脑血流灌注情况,血压监测,使用苯巴比妥抑制脑电图诱发电位,降低动脉吻合临时阻断时脑组织的代谢。这些原则要高度重视避免出现可怕的后果,即使我们对烟雾病患者术中脑血流动力学稳定性的重视达到偏执的程度也不为过。

外科进展

最近几年外科手术出现了几个新技术。一个是术中吲哚青绿荧光造影,可及时评估血管吻合的通畅性。静脉给予吲哚青绿,通过吻合口时,发出荧光肉眼可以看到。最近报道应用于40例患者,其中18例是MMD。其中4例搭桥术中造影发现失败,及时修正。同术后CTADSA相比,每例患者术中荧光造影证实有效。

另一技术是术中B超探测血流,它可以直接检测到血流,评估直接搭桥的通畅性。首先要定位供体和受体血管的血流,计算每分钟血流率。在烟雾病中血管探头有2中使用方式,第一,设置吻合口血流指数评估搭桥的通畅性。吻合之前测量STA切口处的血流指数,搭桥后测量STA吻合处血流指数。(吻合口血流指数=搭桥后血流/切口血流),如果小于0.5预示搭桥失败,提示需重新吻合。第二,评估MCA吻合后血流来预测术后并发症。如果探测到吻合后血流量增加,表明TIA、缺血性中风、颅内出血发生率较高。

最后,有效缩短或消除搭桥时的缺血时间,可以降低围手术期缺血性并发症。一个技术是准分子激光无阻断血管吻合技术。把铂金环缝合到供体血管上,贴附到受体血管,激光微导管通过环中央插入到供体血管切开血管吻合,这种技术优点是无需阻断受体血管。目前准分子激光无阻断血管吻合技术应用于大于2.5mm血管。目前正在努力应用于像STA-MCA搭桥更细的血管。另一种做到缩短搭桥手术临时阻断时间的技术是使用自动血管吻合系统,它可几秒钟完成血管吻合手术。这个系统(C-Port Flex-A血管吻合系统,Cardica有限公司)已经成功应用于人血管搭桥手术。然而,应用于STA-MCA搭桥手术还需改造并假以时日。

结论

最近的关于MMD病理生理、影像作用、外科干预和改善预后的技术研究拨开了一些自然史的迷雾。新技术的发展左右患者的选择,影响术前计划、术中监测、搭桥评估和术后随访。将来针对自然史的研究会更进一步推动新技术的发展,提高术前、术中外科技术,有助于指导烟雾病患者的外科治疗。


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发表于:2014-08-08 10:54

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    h***8 2021-05-05

    我看了你写的烟雾病,对烟雾病有所了解,手术比保守治疗好,但病人检查是烟雾病初期,没有出血,就是头有时运,要做手术吗。

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