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学术前沿

特发性肺纤维化合并肺癌

发表者:付海卫 4586人已读

特发性肺纤维化(IPF)是特发性间质性肺炎中最常见的一种类型,病情呈进行性发展,预后较差,而且在其病程中可有诸多合并症,如肺癌。实际上,肺癌与纤维化性肺疾病的关系最早于1939年即由Friedrich阐述,其后不断有研究结果显示IPF患者较普通人群更易合并肺癌。由于IPF和肺癌诊断后均缺乏有效治疗方法,两者同时存在,对患者预后更为不利,已引起人们的高度关注。台州市第一人民医院呼吸内科付海卫
一、流行病学
IPF合并肺癌的发病率已有较多报道,但结果差异很大。总体研究结果显示IPF患者肺癌的发病率为4.4%-48.2%,显著高于普通人群的2.0%-6.4%。日本两项尸解结果显示,经组织学证实的IPF患者中肺癌的发病率高达45.7%和48.2%;相反,英国两项大型注册随访死亡诊断研究结果显示,IPF患者肺癌的发病率仪4.4%和9.8%。虽然也有少数研究者认为,IPF患者肺癌的发病率并小比普通人群高,但大多数研究结果显示IPF患者肺癌发生的风险比普通人群增加7~14倍,在IPF患者死因中可达10%。
造成IPF患者肺癌发病率较大差异的原因可能有几个方面:(1)不同作者采用的标准和方法不同,例如有的研究中IPF的诊断仅靠临床资料而没有病理证实,但也有的研究是临床结合病理,而且即使是组织病理学诊断也缺乏统一标准(特别是2000年以前),其中可能包含其他组织学改变,如类似普通型间质性肺炎(UIP)的慢性间质性肺炎(如NSIP),由于这类患者生存率较高,有可能会高估肺癌的发病率。(2)某些非特异性的间质性肺炎甚至纤维化改变可以作为肺癌的继发性改变出现,这种情况下,前瞻性临床研究可能比尸体解剖更准确,因后者难以确定两者的先后次序。(3)有时在病理上较难鉴别的腺癌与严重的非典型Ⅱ型肺泡上皮增生、杯状细胞和鳞状上皮细胞化生等,这些改变在IPF患者较为常见,容易导致误诊为腺癌。
二、发病机制
有关IPF与肺癌的关系有3种假设,即IPF引起肺癌肺癌引起IPF、由于共同的发病机制肺癌和IPF同时发生,但目前更多的观点认为IPF可以引起肺癌
肺纤维化导致肺癌的确切机制尚不清楚,推测有几种可能:(1)肺纤维化的瘢痕可引起淋巴管阻塞,致使局部潜在致癌的物质增加。已有报道,肺纤维化患者特别是伴有肺癌的患者BALF中癌胚抗原浓度很高,这种高水平的癌胚抗原可能是癌前化生和增生的标记物,反映肺纤维化的临床过程中具有更大的肺癌发生风险。有研究结果显示,在8例IPF患者中终末气腔内可见非典型上皮增生,结果3例患者在肺纤维化区发生肺癌。(2)细胞因子(主要是肿瘤坏死因子)以及与成纤维细胞趋化/增殖有关的白细胞趋化因子和生长因子,如纤维连接蛋白、血小板衍化生长因子、肺泡巨噬细胞衍化生长因子、胰岛素样生长因子-1等可促进肺实质的炎症、破坏和随之的纤维化,伴有持久性的结构破坏。肺组织的炎症改变以及继之上皮不典型化可能使其易于发生肺癌。鉴于大多数研究结果显示IPF合并肺癌主要位于肺外周或下叶,这与IPF患者的纤维化病损的分布相一致,并以鳞癌为主,提示肺部炎症和纤维化在肺癌的发生中可能起重要作用。(3)基因改变可能促使肺癌的发生,因为在IPF患者中发现p53和p21基因在增生的支气管和肺泡上皮内过度表达。p53和p21基因在抑制细胞增殖中发挥重要作用并且促进IPF患者组织损伤的修复。在IPF的长期临床过程中,慢性DNA损伤可能引起p53基因突变。肿瘤中p53基因的功能损伤将导致p21基因的表达减少并且不能阻止G1期对合适信号的反应。因此认为,可导致p53基因突变的慢性DNA损伤可能是IPF患者肺癌高发的原因之一。
许多职业与环境暴露被认为是IPF和肺癌两者共同的高危因素,特别是吸烟,但吸烟在IPF与肺癌的关系中的作用尚不清楚。一项通过对英国综合临床研究数据库(GPRD)中890例IPF组患者和5884例对照组的队列研究结果显示,IPF患者肺癌发生的风险明显增高(RR=7.31)。在凋整吸烟史的凶素后,肺癌发生的风险并没有明显变化(RR=8.25),提示IPF患者肺癌的发生独立于吸烟,吸烟似乎并不能解释IPF与肺癌之间的关系。不过由于吸烟与IPF和肺癌的发生均有关,因此吸烟很可能对IPF合并肺癌发挥作用,但需要对照研究结果证实。
三、临床表现与诊断
IPF合并肺癌者多见于男性、年龄>60岁和吸烟患者。临床症状并无特异性,主要为IPF的本身表现,包括活动后呼吸困难、干咳等,部分患者可有肺癌症状,如痰中带血、声音嘶哑等。
胸部X线或胸部CT是诊断本病的主要手段,最常见的表现为结节性病变或肿块,大多在肺的周边,并多见于下叶,接近80%的结节位于肺纤维化病变区内或毗邻部位。结节大小不等,直径为10-70 mm,大多边界清楚,可有分叶、毛刺,肿瘤内可有透亮影和空气支气管征,偶有空洞。值得注意的是,通常典型的鳞癌多为中央型,但在IPF患者则更多为周围型。
组织学类型与无肺纤维化的普通肺癌人群相似,虽然所报道的结果并不完全一致,但多数研究结果显示,最常见的组织类型仍然是鳞癌,然而腺癌(包括肺泡细胞癌)和小细胞肺癌有增加的趋势。另外,同时发生的多重原发性肺癌较无IPF者更为常见,其中鳞癌合并腺癌最多见。
对于IPF合并肺癌的诊断,由于IPF阴影的存在,胸部普通X线检查对肺癌诊断困难,容易漏诊和误诊,临床医生应提高对原有IPF患者有可能合并肺癌的认识,密切随访观察及定期行HRCT检查,并与原有影像资料进行比较。此外应当注意,肺纤维化中晚期常有瘢痕形成并可能合并感染等形成实变或结节样改变,需加以鉴别。对疑似肺癌患者,可进一步做支气管镜或经皮肺穿刺等进一步确定诊断。PET/CT对纵隔淋巴结肿大者分期较普通CT的特异度和准确度更高,有条件者可考虑。
四、临床处理
IPF合并肺癌的预后较差,中位生存时间约13.1个月。对肺癌合并IPF的治疗比较复杂,除肺癌的治疗外,还需兼顾IPF的存在,因为治疗方案包括化疗、放疗、手术和联合治疗等均有可能加剧IPF,甚至引起死亡。必须权衡利弊,结合患者的综合状况,制定合适的治疗方案,在减缓IPF发展的基础上,使肺癌得到控制或缓解。
手术切除肺癌病灶仍然是肺癌治疗的主要手段,特别是早期肺癌和肺功能较好者。然而,2%-4%的肺癌患者合并IPF,其手术后并发症的发生率、病死率及长期生存率均较无IPF者差。
需要关注的是,肺癌合并IPF患者肺部手术(包括外科肺活检)后可出现IPF急性加重(AEIPF)。据报道,在肺癌合并IPF的患者中,外科肺活检后AEIPF的发生率为0~16.7%,外科肺切除术后AEIPF的发生率为12.5%~33.3%(平均约20%),手术后AEIPF的病死率为70%-100%。没有明确的术前预测因素可以预示手术后AEIPF的发生,经胸腔镜手术(VATS)与开胸手术无显著差异,但全肺切除术后肺损伤的发生率高于肺叶切除术,提示对这类患者应尽量避免作全肺切除术。也有研究结果显示,发生AETPF者术前FVC(特别是FVC<80%预计值)和FEV1往往更低,弥散功能(DLCO)减低及复合生理指数(CPI)增加。AEIPF的发生并不一定与原有肺部病变严重程度相关,虽然有结果显示肺纤维化严重者更易发生AEIPF,但有报道手术前HRCT并无典型改变的显微镜下UIP者,手术后也会发生AEIPF。
由于外科手术存在许多影响因素如麻醉、手术应力和药物应用等,因而AEIPF的确切原因很难确定。目前认为,高浓度供氧伴随的单肺通气或缺血/再灌注损伤可能是导致急性肺损伤的主要原因。因此,对IPF伴发肺癌者应认真评价其指征,对必须手术者,应当在合适的麻醉下给予肺保护性机械通气,缩短单肺通气时间。吸人较低浓度的氧气、适度应用糖皮质激素、限制手术范围、避免手术中肺过度充气、预防手术后肺炎等已被用于预防手术后AEIPF。手术后AEIPF的处理和预后与非手术者类似,尚无非常有效的治疗措施,应综合处理。常用甲泼尼龙500-1000 mg/d冲击治疗3 d,然后逐渐减量,但效果并不确定。有创机械通气对这类患者似乎无益,可试用无创通气。
化疗往往是晚期肺癌常用的治疗方法,然而众所周知,许多化疗药物可引起药物相关性间质性肺疾病,也可引发AEIPF。通常铂类(如顺铂或卡铂)单用很少引起肺损伤,但铂类常和长春地辛或足叶乙甙等联合应用,则有可能导致致命性肺损伤。研究结果显示,间质性肺炎患者抗癌治疗相关急性加重的发生率超过10%。表皮生长冈子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼治疗相关性间质性肺疾病(ILD)发生率也可达5.8%,甚至高于对照组化疗患者。因此对已有IPF患者应用这些药物应当谨慎。一般认为,对合并小细胞肺癌(SCLC)者,由于化疗能够获益,应当选择治疗;但对无法于术的非小细胞肺癌(NSCLC)者,由于其疗效有限,化疗应当慎重。最近有研究结果显示,卡铂联合紫杉醇治疗NSCLC、铂类联合足叶乙甙治疗SCLC有更好的反应率,且急性加重发生率较低,应进一步研究证实。
放疗是肺癌治疗手段之一,但对肺癌合并IPF者放疗的研究结果不多。放疗既可以引起急性放射性肺炎(5%-10%),甚至AEIPF,也可引起慢性肺纤维化,对原有IPF非常不利,影响预后,应慎重选择。对联合放疗和化疗者,肺部损害几率更高,应予以重视。
总之,肺癌是IPF患者较为常见的合并症之一,其临床表现缺乏特异性,容易误诊和漏诊,因此对IPF患者应注意密切随访,早日发现可能合并的肺癌。治疗时应对患者综合评价以制定合适的方案,尽量避免选择可能加重肺纤维化的药物和方法,以减轻痛苦,延长生命。

 

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发表于:2013-03-27 21:52

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