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高文涛

主任医师 教授
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医学科普

慢性胰腺炎的病因-我对国际经典著作“肝胆胰外科学”的翻译

发表者:高文涛 人已读

慢性胰腺炎的病因,发病机制和诊断

K.MöNKEMüLLER, S.KAHL, 和 P.MALFERTHEINER江苏省人民医院胰胆中心高文涛

翻译:高文涛  南京医科大学第一附属医院胰胆中心

在西方国家成年人中,长期饮酒是慢性胰腺炎最常见的病因,约占70%的病例。虽然慢性胰腺炎的很多病因、临床及形态学的特征已经清楚,但其发病机制还未明确;同时,虽然对慢性胰腺炎遗传、细胞学、及分子方面的理解已有很大进步,但对于各种因素引起胰腺炎的启动机制仍存在争论。目前虽存在多个假说,但缺乏统一的理论来解释不同亚型慢性胰腺炎的病理生理机制。关于慢性胰腺炎的发病机理,最著名的假说包括:坏死-纤维化、毒素-代谢、氧化应激、伴胰管梗阻的栓塞和结石形成、原发性胰管梗阻、和前哨急性胰腺炎事件(SAPE)。

慢性胰腺炎在组织生理学上定义明确,但通常需要结合临床、实验室及影像学的标准来诊断,很少能通过组织学得到诊断。慢性胰腺炎的确诊在进展期容易,但在早期很困难(见44章)。对已知或可疑慢性胰腺炎患者可以应用几种影像学方法进行检测。在疾病的早期,逆行胰胆管造影(ERCP)(见20章)和内镜超声(EUS)(见16章)诊断准确度高。初步研究显示EUS在慢性胰腺炎的早期诊断上优于ERCP。而经腹超声诊断敏感性低,仅局限应用于晚期患者。在慢性胰腺炎早期患者,可以选择EUS。缺乏EUS时,联合ERCP和CT可以提供最可靠的形态学信息。在所有影像学方法当中,组合的磁共振体层摄影术和磁共振胰造影术(MRT/MRP)(见19章)发展最迅速。随硬件和软件的进发,在不久的将来这些方法可望用于早期诊断。另外,常规的胰腺功能试验并不能可靠检测轻-中度胰腺外分泌功能不全,因此功能检查技术只是作为临床常规检查的补充,但在科研和专业胰腺病中心是一个重要方法。

本章分三部分。第一部分讨论慢性胰腺炎的已知病因。第二部分讨论慢性胰腺炎最重要的发病机制。慢性胰腺炎的病因和发病机制基于Etemad 和Whitcomb(2001)提出、Stevens及同事(2004)进一步条理化的TIGAR-O分类系统。不可避免地,在讨论慢性胰腺炎病因时需要发病机制的数据,反之亦然,这样做还利于读者更好理解疾病的进程。第三部分讨论慢性胰腺炎的诊断方法,以放射学诊断方法为重点,并简单介绍最常用的胰腺功能试验。

慢性胰腺炎的病因

在过去的几十年里,慢性胰腺炎的分类不断变化。慢性胰腺炎分类的基础来自于三次协商会议:1963年的马赛会议,1986年的马赛-罗马会议,1984的剑桥会议(Axon等, 1984; Sarles, 1986, 1991; Singer等, 1985)(见44章)。慢性胰腺炎的亚分类主要基于影像学特征。新的分类系统,比如TIGAR-O,将各种已知的病因因素和机制结合考虑为风险修正参数,据此进行慢性胰腺炎的分类(TIGAR-O——toxic-metabolic, idiopathic, genetic autoimmune, recurrent severe, obstructive)(Chari 和 Singer, 1994; Etemad 和 Whitcomb, 2001)。很可能这些危险修正因子与多种遗传和环境辅助因子的相互作用,决定个体疾病的表现(Bourliere等, 1991; Cavallini等, 1994; Cavestro等, 2003; Cohn等, 1998; Ichimura等, 2002; Whitcomb, 2001)。不同个体(具有不同遗传背景),对于相似的致病损害(病因),产生不同反应,表现为不同的形态学表现(炎症或无炎症)。对某种损害的不同反应将决定是否发病或疾病是否进展,疾病进展可能与个体的遗传特征、以及所处的环境毒素和感染损害密切相关。此基本理论解释了为什么几个个体对相同的毒素(比如酒精)反应不同,以及为何较少量毒素会导致易感个体发病。饮酒人群中酒精性慢性胰腺炎的低患病率提示其它辅助因子的作用,可能需要这多种危险因子共同作用才引起纤维化的发生。在此我们基于TIGAR-O系统讨论慢性胰腺炎不同病因(Etemad and Whitcomb, 2001; Stevens等, 2004)。尽管TIGAR-O系统在慢性胰腺炎病因和机制分类上存在进步,但预期在将来仍会被进一步修订。当其它病因被发现后,“特发性”的分类将很可能减少甚至消失(Jansen 等, 2002; Mahlke 等, 2005; Teich 等, 2005; Whitcomb 等, 1996b, Whitcomb, 2001; Whitcomb 和 Schneider, 2002; Witt 等, 2000,2001)。

毒素的和代谢

表47.1显示多种毒素和代谢因素与慢性胰腺炎密切相关。1946年Comfort及其同事首次描述了酒精和慢性胰腺炎的关系。在西方发达国家,酒精仍然是慢性胰腺炎最主要的病因,但也只有5%-10%的嗜酒者发展为临床显性的慢性胰腺炎患者,尸检也只发现10%-20%的嗜酒者有慢性胰腺炎的表现(Ammann, 1997; Ammann 和 Muellhaupt, 1994; Ammann 等, 1994,1999; Angelini 等, 1993; Bernades 等, 1983; Layer 等, 2004; Sarles 等, 1989)。大多数嗜酒者从不发展为慢性胰腺炎。同时,慢性胰腺炎大多数患者(60%-90%)具有10-15年酗酒史,但也有部分患者短期少量饮酒也发展为慢性胰腺炎;特别是青春期开始饮酒者(Layer 和 Melle, 2004)。不论饮料的质量和类型,每日酒精摄入的关键域值估计为女性40g和男性80g(Layer 和 Melle, 2004; Papachristou 和 Whitcomb, 2004)。因为个体对酒精的耐受性不一,易感人群少量酒精就可能会导致胰腺的损害。过去认为酒精性慢性胰腺炎最初发作时,大多数患者已有潜在胰腺纤维化和钙化,但Zurich小组研究发现急性发作先于慢性胰腺炎发展(Ammann 和 Muellhaupt, 1999; Ammann 等, 1996)。

因为仅有一部分嗜酒者发展为慢性胰腺炎,其它参与因素也进行了积极的研究。一些证据已表明除了酒精的直接作用外,多种包括遗传、吸烟、肠道感染、高脂肪饮食、免疫功能缺陷、胆囊结石、性别、激素、和饮酒方式的前驱因素,可能使胰腺对酒精导致的组织损害更敏感(Angelini 等, 1993; Lankisch 等, 2002; Levy 等, 1995; Lowenfels 等, 1994; Sahel 等, 1986)。许多患者被认为是酒精致病,但他们可能对酒精导致的胰腺损害有更高的遗传易感性,或存在与酒精接触无关的基因缺陷导致慢性胰腺炎(Malats 等, 2001; Stevens 等, 2004)。

有力证据表明,吸烟也是慢性胰腺炎独立风险因素,OR值为17.3(Talamini 等, 1996)。吸烟导致的慢性胰腺炎特别与胰腺钙化相关。与酒精的致病机制相似,吸烟使胰液、重碳酸盐分泌减少和产生氧化应激,导致胰液的分泌和组成改变(Bynum 等, 1972; Cavallini 等, 1994; Crowley-Weber 等, 2003; Stevens 等, 2004)。在一项由146例慢性胰腺炎患者、52例胰腺癌患者、235例健康对照组成的大型研究中,Ockenga和同事(2003)分析了UGT1A7基因的基因组DNA。该基因编码蛋白是重要的解毒和细胞防护的生物化学因子。其突变在慢性胰腺炎患者和吸烟者中相当普遍,而在非酒精性慢性胰腺炎患者中较少。这项研究建立了遗传和外在触发因素的联系。很可能吸烟是部分慢性胰腺炎患者的主要因素,在另一些患者中吸烟增加了酒精导致的损害,或增强一些其它迄今未明确的因素和病原体的致病作用(Crowley-Weber 等, 2003)。

钙在胰蛋白酶原分泌和胰蛋白酶稳定中发挥了中心作用。原发性或继发性甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症可能导致胰蛋白酶原的激活,引起胰腺实质的坏死和纤维化,导致复发性急性胰腺炎,并进展为致慢性胰腺炎(Goebell, 1976; Noel-Jorand 等, 1981)。据信血清钙的浓度增加会导致腺泡细胞的直接损害,钙分泌增加会引起导管内结石的形成。高钙血症也可能改变胰腺分泌,导致蛋白栓形成(Goebell, 1976; Noel-Jorand 等, 1981)。后者可由继发性的甲状腺功能亢进引起的高钙血症引起,亦可由其它机制如尿毒症对胰腺实质的的毒性作用引起,从而导致不同程度的胰腺纤维化和胰腺钙化的形成(Karanjia 等, 1992; Owyang 等, 1982)。

表 47.1慢性胰腺炎的发病机理

病因/损伤机制

发病机理

毒素代谢

蛋白栓梗阻假说

酒精诱导的(基因突变)

毒性-代谢假说

吸烟

坏死-纤维化

高钙血症(甲状旁腺功能亢进症)

氧化应激(解毒不全)

脂蛋白酶缺乏

载脂蛋白C-II缺乏

慢性肾衰(尿毒症)

蛋白缺乏

微量元素缺乏

饮食毒素

药物产物(解热镇痛药

特发性的原因

坏死-纤维化

早期发作

蛋白栓

晚期发作

热带类型(SPINK1突变)

热带结石性胰腺炎

纤维结石性胰源性糖尿病

遗传

坏死-纤维化

遗传的

常染色体显性突变:阳离子胰蛋白酶原基因(PRSS1)

常染色体隐性突变:SPINK1,阳离子胰蛋白酶原(编码16,22,23)

CFTR缺陷

α抗胰蛋白酶不足

自身免疫/免疫性的原因

大导管

病毒感染

肝炎病毒B

柯萨奇病毒

自身免疫性疾病

原发性自身免疫性胰腺炎(AIP)

与Sjogren’s综合症关联,Crohn’s病,溃疡性结肠炎,原发性胆汁性肝硬化

复发性和重症急性胰腺炎

坏死-纤维化

血管疾病

缺血

放射治疗后

梗阻性机械原因

结石和导管梗阻

胰腺分裂伴有副乳头闭锁不全

蛋白栓

环状胰腺

乳头狭窄

导管疤痕

恶性的原发性导管狭窄(胰腺、壶腹部和十二指肠癌)

十二指肠梗阻(比如 十二指肠的憩室)

重症急性胰腺炎或外伤后胰管的狭窄

结石

Oddi括约肌的功能不良

胆总管囊肿

特发性

30%的慢性胰腺炎患者没有已知的慢性胰腺炎危险因素,被认为是特发性胰腺炎。其中很多因为饮酒史报告不全,未发现潜在的遗传异常,或其它未知的因素被误认为特发性胰腺炎(Truninger 等, 2002; Witt 等, 2001)。Pfutzer和同事(2000)、Witt和同事(2000)描述了丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal type 1(SPINK1)基因在25%的特发性慢性胰腺炎患者中存在突变。根据临床症状有两个发病年龄高峰,将特发性胰腺炎分为不同的两类。早发型特发性慢性胰腺炎于20岁前发病,主要临床症状为腹痛,而胰腺钙化和内外分泌功能不全在初诊时少见(Layer 等, 1994)。相反,迟发型特发性慢性胰腺炎患者都在40多岁,通常有相对无痛病程,但有显著的胰腺内外分泌功能不全和胰腺钙化(Layer 等, 1994; Papachristou 和 WHITCOMB, 2004)。组织学上,特发性慢性胰腺炎有T淋巴细胞浸润,导管梗阻,腺泡萎缩和纤维化,可能具有自身免疫因素。

热带或营养性胰腺炎被认为是特发性慢性胰腺炎的一种。在世界的某些地方,如印度,亚撒哈拉非洲和巴西,是最常见类型的慢性胰腺炎,并累及儿童和青壮年(Schneider 等, 2002)。热带或营养性胰腺炎可分为两个亚类,包括以重症、复发、慢性腹痛、广泛的胰腺钙化为特征的热带钙化性胰腺炎,以及以显著的胰腺内分泌功能不全为特征的结石性胰腺性糖尿病。由于此类慢性胰腺炎与SPINK1基因的突变相关,因此可能被归为遗传性慢性胰腺炎。SPINK1基因(pancreatic secretory trypsin inhibitory[PSTI] gene,胰腺分泌性的胰蛋白酶抑制剂[PSTI]基因)编码PSTI(Chandak 等, 2002; Schneider 等, 2002),其主要功能是抑制激活的胰蛋白酶,是后者主要的胰内“灭活剂”(Kukor 等, 2002; Teich 等, 2005)。胰蛋白酶的主要作用是食物蛋白的消化和激活其它消化酶。假如胰蛋白酶抑制蛋白功能不良或不能结合胰蛋白酶,使胰蛋白酶不能适当的灭活或破坏,在一个长时间内保持激活状态,即所谓的胰蛋白酶的“功能获得”(Gorry 等, 1997; Kukor 等, 2002; Pfutzer 等, 2000; Sahin-Toth 和 Toth, 2000; Stevens 等, 2004; Whitcomb 等, 1996a)。其它在特发性慢性炎患者中描述过的遗传改变还有:Cohn和同事(1998)和Durie(1996)各自独立发现囊性纤维化经膜传导调节因子(CFTR)的突变和特发性慢性胰腺炎有很强相关性。在没有囊性纤维化的患者,CFTR突变的频率是没有突变的六倍。随之,Cavestro和助手(2003)报告1/3的特发性慢性胰腺炎患者有CFTR的突变。将来,许多被归类为特发性慢性胰腺炎的患者可能被归入其它危险因素类别,特别是遗传性分类中。这引起胰腺学者考虑,大多数慢性胰腺炎可能是一种多因子触发遗传性疾病(Pappachristou 和 Whitcomb, 2004; Stevens 等, 2004; Whitcomb 等, 1996b)。

遗传

目前,几乎没有慢性胰腺炎遗传基础的资料。囊性纤维化是仅有的、深入研究的慢性胰腺功能不全的遗传形式(Cohn 等, 1998; Durie, 1998)。囊性纤维化综合症由编码CFTR基因的突变引起,许多慢性胰腺炎病例代表了囊性纤维化综合症的不同部分。有几个研究小组报告了CFTR突变频率在不同病因的慢性胰腺炎患者增加,随后的研究发现CFTR突变相关的囊性纤维化在慢性胰腺炎患者中频率增加(Eeich 等, 2005),该突变在被认为继发于胰腺分裂的慢性胰腺炎患者的频率也增加(Gelrud 等, 2004)。其它深入研究的、与慢性胰腺炎相关的遗传变异倾向还有SPINK1-N34S基因突变,该突变与热带(50%)、酒精性(6%)、特发性(20%)慢性胰腺炎密切相关(见特发性慢性胰腺炎章节)。

慢性胰腺炎一个主要的发现是常染色体显性遗传性胰腺炎患者的点突变(Gorry 等, 1997)。阳离子胰蛋白酶原的几种不同突变体都导致胰蛋白酶原的功能不全(Chandak 等, 2002; Chen 等, 2000; Kukor 等, 2002; Sahin-Toth, 2000; Teich 等, 2004),随之,胰腺腺泡细胞内的胰蛋白酶原过早细胞内激活导致其它酶的激活,最终导致自身消化(Kukor 等, 2002; Whitcomb, 1999)。遗传异常的描述更常见于遗传性胰腺炎。遗传性胰腺炎的发病双峰为儿童期和成人期(Teich 等, 2004,2005)。是常染色体显性疾病,伴有具80%的外显率的胰蛋白酶原基因突变(Howes 等, 2004; Keim 等, 2001; Sossenheimer 等, 1997)。其特征是急性胰腺炎的反复发作或慢性胰腺炎的家族聚集。但具有遗传性突变的大多数患者是无症状的(Teich 等, 2005)。在有SPINK1-N34S突变的患者慢性胰腺炎的进展比阳离子胰蛋白酶原突变的患者要快(Howes 等, 2004; Keim 等, 2003)。另外,遗传性胰腺炎患者患胰腺导管癌的风险比正常人群高50倍(Howes 等, 2004; Lowenfels 等, 1994)。尽管胰腺炎遗传学的知识有了很大的进步,但建议仅评估遗传性胰腺炎患者的突变。SPINK1或CFTR突变的遗传-表型关系还未得到足够深入研究,不足以用于一般临床实践的指南或推荐(Ellis 等, 2001; Teich 等, 2005)。

自身免疫性

自身免疫性慢性胰腺炎(AIP)是发病率低,具有自身免疫特征的、特殊类型的慢性胰腺炎(Kloppel 等, 2005; Kulling et a, 2003; Montefusco 等, 1984)。今年来,自身免疫性慢性胰腺炎被认为是一种特殊类型的慢性胰腺炎。以特殊的组织病理学和免疫学表现为特征。其形态学标志是导管周围淋巴细胞、浆细胞、和粒细胞的浸润,随之以导管上皮的毁坏和静脉炎(Kloppel 等, 2003)。自身免疫性慢性胰腺炎的发病机制包括细胞(CD4+和CD8+ T细胞)和体液免疫介导的、对胰管和导管细胞的破坏引起的、细胞因子介导的炎症和导管周围的纤维化,并导致了胰管的梗阻(见主胰管假说的讨论)(Okazaki, 2002)。自身免疫性慢性胰腺炎通常与其它自身免疫性疾病有关,比如Sjogren综合症、原发性硬化性胆管炎(见42章),和炎性肠病(Kulling 等, 2003; Montefusco 等, 1984)。然而,超过1/3的自身免疫性慢性胰腺炎患者没有胰腺外的自身免疫性异常。临床特点是轻度腹痛和胰腺弥漫性增大,没有钙化和假性囊肿形成。自身免疫性慢性胰腺炎通常累及胰头和远端胆总管,偶尔会形成包块,曾被描述为炎症性成纤维肌细胞肿瘤(Kloppel 等, 2005)。实验室检查表现为高丙种球蛋白血症和自身抗体,比如抗核抗体和抗平滑肌抗体(Bovo 等, 1987; Okazaki 等, 2000)。胰腺的组织病理学检查显示胰管周围淋巴细胞和浆细胞的炎症浸润和纤维化,与原发性硬化性胆管炎类似(Montrfusco 等, 1984; Okazaki 等, 2000)。

复发性和重症急性胰腺炎

复发性急性胰腺炎可致慢性胰腺炎。作为TIGAR-O分类系统的一部分(R=复发性和重症急性胰腺炎)在此提及,将在45章详细讨论。

梗阻性

已知主胰管梗阻可致慢性胰腺炎,其最主要的病因包括胰管的疤痕、Vater壶腹和胰头的肿瘤和外伤(见表47.1)。其它异常,比如Oddi括约肌功能异常和胰腺分裂,和慢性胰腺炎的关系较轻微。在几个动物模型中,主胰管的梗阻在数周内可以产生慢性胰腺炎的改变(Boerma 等, 2003; Reber 等, 1999)。主胰管的梗阻可以导致胰液的滞留和结石的形成(结石和导管梗阻理论)或急性复发性胰腺炎和胰管周围纤维化(坏死-纤维化理论)。梗阻性慢性胰腺炎的组织病理学特征是梗阻导致的小叶间和小叶内均匀分布的纤维化,以及梗阻周围外分泌胰腺实质的显著破坏,不伴明显的蛋白栓和钙化(Suda 等, 1990)。猫的慢性梗阻性胰腺炎实验显示胰腺血流受损和组织压力升高(Karanjia 等, 1992; Reber 等, 1992)。与正常的充血反应相反,分泌素之后血流下降。这构成筋膜室综合症的一种类型,由于组织顺应性降低和间质压力增加,阻止餐后正常的血流和氧气供给增加。

慢性胰腺炎的发病机制

过去50年里,提出了几种假说解释慢性胰腺炎的发病机制。但其中哪一种可以最好的解释慢性胰腺炎的起源仍存在争论。尽管每一种假说都提出一种机制来解释慢性胰腺炎的病理生理学,但没有一种可以解释慢性胰腺炎所有病例的整个病理过程。迄今为止,不存在一个单一的假说或理论来统一慢性胰腺炎的已知的病理生理通路。没有一个假说令人信服的解释慢性胰腺炎发生的最初分子步骤。本章节描述了6个主要的假说。这些假说有很多相似性,特别是在疾病进程的后期,当每种假说的启动因素为慢性胰腺炎的进展和继续”打开第一道门”后。现在已知潜在的遗传基因缺陷、触发因素、细胞因子介导的炎性进程、免疫进程、氧化和毒素-代谢的应激、胰液黏度和流量的变化、胰管的纤维化和梗阻等因素紧密关联相互作用,几乎在每个慢性胰腺炎患者发挥作用。每一年,都会出现胰腺炎症和纤维化有关的细胞、遗传学、分子机制的新信息,推动其它发病模型的出现和发病模型的统一。

蛋白栓(结石和胰管梗阻)

法国马赛的Sarles(1986)和其他人(Multigner 等, 1985)提出和深入研究了慢性胰腺炎由胰管栓塞形成导致的假说。他们提出慢性胰腺炎起源于胰管腔内,而与之相反,急性胰腺炎倾向于起源于腺泡细胞内。他们提出胰液成石性的增加导致嗜酸性蛋白质聚集,沉淀并阻塞胰管(Guy 等, 1983)。因为缺乏抑石素或胰腺结石蛋白,这些栓塞变得富含钙质并沉淀于导管内。抑石素或胰腺结石蛋白在腺泡细胞内合成,是避免导管内钙化的重要因子(Bimmler 等, 2001; Cavallini 等, 1998; Guy 等, 1983; Sarles, 1986; Sarles 等, 1990)。几项研究已经证明酒精会减少胰液的形成和分泌,增加粘稠度,降低碳酸氢盐富集蛋白质、酶、钙结晶,以及抑石素的缺乏(Sarles 等, 1989; Suda 等, 1990)。重度酒精摄入会引起胰腺结石蛋白合成减少的机制没有完全阐明。酒精也可以通过增加胆囊收缩素因素来介导胃肠道激素的释放,影响胰液的形成和流量。胰腺结石和蛋白栓被认为会产生导管上皮细胞的溃疡,导致炎症、纤维化、梗阻、胰液淤积、并促进进一步的结石形成。随之发生炎症、纤维化的胰腺实质损害,通常于梗阻近端最严重(Boerma 等, 2003)。糖蛋白2被认为是另一个导致胰腺蛋白栓形成的蛋白,它是酶原颗粒细胞膜的主要成分(Fukuoka等, 1991)。流量减少、抑石素产物减少、蛋白栓形成、钙化、结石沉淀、导管溃疡、实质和导管周围炎症、狭窄、胰液淤积重复形成持续恶性循环(Guy 等, 1983; Teber 等, 1992)。尽管胰腺结石和蛋白栓发现在胰腺炎的晚期,但并未阐明其形成代表了慢性胰腺炎的初始事件,还是仅仅慢性胰腺炎过程的一部分。

氧化应激

英国曼切斯特的Braganza(1983,1998)提出肝脏混合功能氧化酶失调或过度激活导致的氧化应激是慢性胰腺炎的基本发病机制。此理论将腺泡细胞作为氧化应激导致损害的主要区域。通常由持续暴露于诱导细胞色素P450酶系统的、耗竭谷胱甘肽的外源性化学物质所引起(Braganza, 1998)。肝脏混合性功能氧化酶是肝脏解毒系统的一部分,代谢产生的一些“废弃产物”,如毒性的环氧化物、自由基、和脂过氧化物,产生并释放入体循环,到达胰腺实质,或分泌入胆汁并最终反流入胰管,导致腺泡和导管细胞炎症损害。每一波氧化应激的发作都会影响胞吐作用、导致溶酶体脆性增加。通过干扰蛋氨酸-谷胱甘肽转硫作用途径,导致自由基转移入胰腺组织,引起导管炎症和纤维化的激活、胰液的流量放缓,抑石素的抑制、蛋白和钙质的沉积,引起胰腺炎(Braganza, 1998; Wilson 等, 1990)。酒精也可能通过耗竭硒、维生素E和C、维生素B2等机体清除剂,从而增加氧化应激,并有助于诱导或传播氧化应激损伤(Atten 等, 2003; De las Heras Castano 等, 2000; Wilson 和 Apte, 2003)。

毒素的-代谢

葡萄牙的Bordalo和同事(1977)提出慢性胰腺炎的毒素的-代谢的假说。认为酒精和其毒性代谢产物引起细胞内的脂质和脂肪酸乙酰酯的聚集,导致腺泡细胞的损害。细胞内脂质代谢的改变导致脂肪的降解、凋亡、胰腺实质的疤痕化与胰腺微循环的损害。在一项里程碑式的研究中,对42例有或没有慢性胰腺炎的慢性饮酒病例的活检标本进行了组织学和电子显微镜分析(Bordalo 等, 1977)。尽管其中许多患者没有慢性胰腺炎,仍发现多种细胞损害的改变,如腺泡细胞胞浆脂肪小滴,酶原颗粒减少,线粒体增大。动物和人类胰腺组织的几项研究显示脂肪细胞(Kupffer细胞)的毒素代谢在胰腺纤维化的发病机制中发挥重要作用,与肝脏的Ito细胞类似(Jaskiewicz 等, 2003; Luttenberger 等, 2000; McCarroll 等, 2003; Phillips 等, 2003)。这些脂肪细胞存在胰腺组织中,可移行至腺泡周围,被酒精或乙酰基乙醇激活,转化成疤痕产生细胞(Vogelmann 等, 2001; Xie 等, 2001; Yokota 等, 2002)。胰腺组织的免疫组化分析发现激活的Kupffer细胞出现与纤维化的程度明显相关。这些细胞在慢性胰腺炎早期沉淀胶原(Haber 等, 1999)。当谈论慢性胰腺炎的大结节或小结节纤维化时,会觉得它们类似于肝硬化

坏死-纤维化

坏死-纤维化假说最初由Comfort及其助手于1946年提出。Klopoel和Maillet(1991,1992)深入研究了在慢性胰腺炎的组织学改变和发病机制。坏死和纤维化假说认为慢性胰腺炎的发展和病程是重症急性胰腺炎的延续,强调纤维化是初期导致炎症和坏死的反复急性(酒精性)胰腺炎的发作的晚期发展(Demols 等, 2002; Kloppel 和 Maillet, 1991)。在胰管周围区域进行的炎症被纤维化取代,致成胰管的疤痕和囊状扩张,阻碍胰液流动,促进蛋白沉积和随之的钙化(Kennedy 等, 1987),进一步引起胰液淤积、蛋白栓沉积和结石形成,进一步梗阻、额外的纤维化、和最终腺体萎缩(Kloppel 和 Maillet, 1992)。坏死-纤维化假说在流行病学和大的随访研究中有有力的支持证据,表现为慢性胰腺炎继发于急性胰腺炎的反复发作,另外多个组织病理学研究表明消退的急性胰腺炎的小叶周围有轻微的纤维化,而伴导管破坏的显著纤维化更多见于进展期慢性胰腺炎(Ammann 等, 1984, 1994, 1996)。在Ammann和同事(1984)的研究中,对245例首发酒精性胰腺炎患者进行前瞻性随访,发现胰腺炎发作越严重、次数越频繁,越容易进展为慢性胰腺炎。ErbB2癌基因的表达研究也同样支持急性胰腺炎->慢性胰腺炎的演变(Standop 等, 2002)。急性胰腺炎的反复发作在遗传性胰腺炎中也支持坏死-纤维化假说。但可能否定这个假说的一个重要的事实是胰腺炎急性发作后续的纤维化的类型以短半衰期的III型胶原和IV型原胶原为主,而不是长期存在的I型和IV型胶原(Casini 等, 2000)。

原发性胆管病

意大利Verona的Cavallini(1993)提出慢性胰腺炎为起源于胰管的原发性自体免疫或炎症性疾病。Cavallini认为导致慢性胰腺炎的原发因素是胰管流出道梗阻,后者可能由针对导管上皮一些特殊遗传、结构性、获得性抗原的攻击引起的导管炎症、破坏、纤维化。攻击的目标可能是导管上皮一些特异遗传性或获得性抗原。Cavallini(1993) 提出免疫类型机制通过两种途径发生—一种是导管上皮主要组织相容性抗原的异常表达,另一种是激活的淋巴细胞的浸润,两者导致导管周围细胞毒反应。几项研究报道了导管上皮异常表达的缺陷导致导管周围淋巴细胞的浸润(Bedossa 等, 1990; Bovo 等, 1987; Jaskiewicz 等, 2003)。慢性胰腺炎看起来像一种类似于原发性硬化性胆管炎的自身免疫性或“导管破坏性”疾病。此假说被几项观察支持,如慢性胰腺炎和原发性硬化性胆管炎在放射学和组织学上的类似性,酒精性慢性胰腺炎患者胰腺导管周围区域细胞毒Tl淋巴细胞的激活,慢性胰腺炎和原发性硬化性胆管炎偶尔同时存在(Kulling 等, 2003; Montefusco 等, 1984  Okazaki 等, 2000)。

前哨急性胰腺炎事件(SAPE

Whitcomb(1999)提出了SAPE假说。此假说融合了慢性胰腺炎细胞和分子发病机制中的许多知识,试图整合之前的假说,为胰腺炎多种病因提供“最终共同途径”。根据Whitcomb,SAPE是启动慢性胰腺炎炎症和免疫进程的关键,而且,也是多种危险因素或损害(媒介、毒素、和感染)通过膜和线粒体的损伤和释放炎症因子引起慢性胰腺炎的关键。其基本方面在于需要易感性存在(遗传性活进行性损害造成,比如酒精毒素),关键的前驱事件出现和触发导致急性或慢性胰腺炎病理过程,免疫系统和星状细胞的进一步激活引起慢性胰腺炎,最终导致纤维化和钙化。但是大多数的研究显示胰腺炎的急性发作倾向自限,其它的研究也表明正常情况下持续的氧化应激也不能导致胰腺炎,即使患者存在有关遗传突变(“易感性”)也并不会自发慢性胰腺炎。尽管如此,这个假说的功绩在于把几个之前的假说统一于“一把伞下”。

慢性胰腺炎的诊断

慢性胰腺炎的诊断需要详细的病史、体格检查、实验室检查和影像学资料,表现为影像学异常和胰腺功能的损害。慢性胰腺炎诊断最准确的方法是腺体的组织学检查,但因为胰腺位于腹膜后位和高风险性,很少用于临床。由于酒精是慢性胰腺炎最常见的病因,许多研究数据都基于酒精性慢性胰腺炎的临床表现。腹痛是慢性胰腺炎最常见症状,但15%的酒精相关性慢性胰腺炎和23%的非酒精性胰腺炎没有腹痛的表现。因为90%的胰腺外分泌功能丧失之后才会出现脂肪泻,脂肪泻的症状出现较晚。当60%-90%胰腺功能丧失之后患者会出现腹胀,腹痛和大便习惯的改变。慢性胰腺炎是一个动态的疾病,由炎症和组织的破坏和接着的纤维组织的合成而导致胰腺实质不断的丧失(Braganza er al, 1982; DiMagno 等, 1973; Lankisch, 1993; Malfertheiner 和 Buchler, 1989)。根据Amman(1997)对疾病过程的研究可以分为3个不同的时期(表 47.2)。(1)早期,表现为反复急性发作,没有或仅有轻度胰腺功能的损害;(2)中期,疾病的较晚过程,表现为并发症(假性囊肿,胆汁淤滞,区域性门静脉高压),疼痛增加(频繁的急性发作,疼痛的强度增加),和显著的胰腺功能损害;(3)终末期,表现为腹痛发作次数减少和强度减轻(“胰腺燃尽”),但是有胰腺功能的显著破坏(外分泌或内分泌或两者)。

在慢性胰腺炎的各个阶段,临床症状可以不同程度和多种组合出现(疼痛,体重下降,脂肪泻,糖尿病,局部并发症)。腹痛通常局限在上腹部,放射至背部。体重下降源于两个因素。开始由患者害怕进食伴随的疼痛而进食减少造成;后期,体重下降源于胰腺功能不足导致的吸收不良(Mahlke 等, 2005)。在慢性胰腺炎的晚期可发现形态学改变和胰腺功能损害密切相关,但在疾病早期,两者无关联性(Malfertheiner 和 Buchler, 1989; Malfertheiner 等, 1987b)。在慢性胰腺炎的不同时期,须通过不同的形态学检查和功能试验确立诊断(Glasbrenner 等, 1997)。 对于所有患者,仅有通过临床,形态学,胰腺功能损害的评价后才可以可靠分期。对于长期饮酒导致的晚期慢性胰腺炎,分期并不困难。但大多数患者处于疾病的较早时期,诊断分期相当困难。特发性慢性胰腺炎的诊断必须在排除其它已知病因后诊断,包括营养或遗传原因,高钙血症,副胰管外伤,高脂血症,自身免疫性因素,胰腺分裂,壶腹部或十二指肠疾病引起的阻塞性慢性胰腺炎,和原发胰腺肿瘤导致的阻塞性胰腺炎。

表 47.2 慢性胰腺炎的分期

分期

疼痛

并发症

形态学

胰腺功能

诊断步骤

早期

反复急性发作

无并发症

胰腺实质和导管系统的影像学检查发现形态学改变

胰腺内、外分泌功能正常

EUS,ERCP/MRP,CT,促胰酶素-胰泌素试验,胰月桂基试验(PLT)

中期

疼痛加重(发作的次数,强度,频率)

假性囊肿,胆汁淤滞,区域性门静脉高压

多种影像学检查可检出的、进展性的形态学改变  

不同程度胰腺功能损害,但很少出现脂肪泻

经腹超声,ERCP/MRP,EUS,CT,胰月桂基试验(PLT),空腹血糖,口服葡萄糖耐量试验

晚期

疼痛减轻(“胰腺燃尽”)

假性囊肿,胆汁淤滞,区域性门静脉高压

结石

胰腺功能显著损害,脂肪泻更常出现;糖尿病

经腹超声,ERCP/MRP,CT,粪便中糜蛋白酶-1,(胰月桂基试验),空腹血糖,(口服葡萄糖耐量试验)

慢性胰腺炎的诊断应该基于完整的病史、体格检查、合适的影像学检查和胰腺功能的检查。在慢性胰腺炎的诊断中有两个广泛应用的评分系统:Luneburg和Mayo临床评分。Luneburg评分比Mayo评分更全面,因为它包括了更多的几个方面,比如超声,EUS,CT和间接的胰腺功能测验(Mahlke 等, 2005)。

图 47.1 经腹超声显示慢性胰腺炎的典型改变。可见胰腺内多个钙化和胰管的扩张。胰头区域的一个大的假性囊肿。

影像学方法

在慢性胰腺炎诊断的常规临床情况中,通常选择非侵入性的影像学方法(Malfertheiner和Buchler, 1989)。因为应用的方法、疾病的分期和研究者的经验不同,影像学方法在敏感性和特异性上有显著的差异。目前,ERCP仍然是所有影像学方法中的“金标准”,但将来在MRCP技术大幅度改良后,很可能被MRCP取代。

腹部平片

尽管腹部平片不能排除诊断,但如发现局灶或弥散性的胰腺钙化(30%-40%的患者)几乎可以确诊晚期慢性胰腺炎,其中大多数患者不必再作其它检查。在早期慢性胰腺炎中并不总能看到胰腺钙化,而且,必须确认钙化在胰腺之内而不是血管或肿瘤相关的钙化。

腹部超声

腹部超声(见15章)是观察全胰的重要影像学工具,对于观察钙化和假性囊肿很有用(图47.1到47.4)。腹部超声便宜、简单、非侵入性、被广泛采用、具有很好耐受,并且是具有腹部不适患者的首要影像学检测方法。腹部超声诊断慢性胰腺炎的敏感性是48%到96%,在晚期慢性胰腺炎更高;特异性为75%到90%(表47.3)(Bolondi 等, 1987, 1989b; Freeny 和 Lawson, 1982; Hessel er al, 1982)。超声发现慢性胰腺炎的改变,可以确诊(高特异性),但如不能观察到整个胰腺或未发现异常时,须进一步检查(低敏感性)。在常规的临床工作中,超声是发现慢性胰腺炎并发症和随访的最简便方法。超声的主要缺点是有时由于上覆的肠管、技术或操作者原因(操作者的经验,疾病的分期),胰腺显示差、对检查造成困难。因此超声对慢性胰腺炎诊断局限于晚期患者(见图47.2)。腹部超声对慢性胰腺炎的诊断标准是轮廓不规则(小叶状),胰管扩张和主胰管不规则,胰腺实质回声缺失或减少(低回声/高回声区域),囊肿或空腔,结石和钙化(Alpern 等, 1985; Niederau 和 Grendell, 1985)。

图 47.2 超声示伴并发症的慢性胰腺炎,单发的大胰腺假性囊肿。

图 47.3 超声显示一个56岁女性慢性胰腺炎患者,胰腺类囊性结构,没有消化道出血的证据下急性贫血。此区域显示一个假性动脉瘤。这是慢性胰腺炎最凶险并发症之一。

图 47.4 超声和多普勒血流显示血流在假性囊肿样结构内。这个研究证实了假性动脉瘤的存在。这位患者进行了经皮穿刺血管造影治疗和放置了内螺旋管,它完全堵塞了动脉瘤的血流,修复了破口。

  图47.5   原书第721页 

图 47.5 中腹部CT显示胰腺钙化。这个患者也有源自于胰头的纤维化和钙化的远端胆总管的狭窄(也见图47.6)

CT

CT可发现慢性胰腺炎的胰管扩张、钙化和囊性病变(图47.5)。其他明显的发现还有腺体萎缩或增生引起的胰腺密度不均。CT和超声一样特异,但是敏感性更高(80%)。CT不能发现早期实质的改变和小胰管的情况,但可以可靠的评估疾病的进展期和并发症。在口服和静脉应用造影剂,扫描层厚为5mm时螺旋CT可以清楚地观察整个胰腺(Malfertheiner 等,1987a; Niederau 和 Grendell, 1995; Tobinson 和 Sheridan,2000),此时,CT是发现结石最敏感的方法。CT可以高敏感地发现主胰管的扩张,但只在进展期慢性胰腺炎才可发现侧胰管病变。同时CT是发现进展期慢性胰腺炎的优良方法,但容易遗漏早期分散的病变。CT的敏感性为56%-95%,特异性为85%-100%(见表47.3)(Ferucci 等, 1979; Freeny 和 Lawson, 1982; Hessel 等, 1982)。

图 47.6 慢性胰腺炎患者ERCP显示胰头区域的钙化和胆总管的狭窄

图 47.7 胰腺造影显示胰管和多分支扩张和曲直。

内镜下逆性胰胆管造影术

在慢性胰腺炎诊断和分期的所有影像学检测方法中,ERCP是检测的“金标准”,因为它在慢性胰腺炎的诊断中达到90%的敏感性和100%特异性(见表47.3)(Axon 等, 1984; Forsmark 和 Toskes, 1995)(见20章)。依据胰管改变的ERCP分期系统已经发展并用于慢性胰腺炎的诊断。在1984的剑桥标准上还根据ERCP的发现设定了慢性胰腺炎的ERCP国际定义(表47.4)(Axon 等, 1984)。尽管如此,ERCP仍不一定能发现慢性胰腺炎的早期改变。ERCP可以评估晚期慢性胰腺炎胰管的变化,如不规则,扩张,弯曲,狭窄,囊肿和胰管结石(见图47.5)。这些变化结合表现为主胰管间断狭窄和扩张形成的胰管“湖链”状外观(图47.6和47.7;也见图47.5)。在大的多中心试验中,ERCP的敏感性为68%-100%,特异性为89%-100%(Braganza 等, 1982; Malfertheiner 和 Buchler, 1989; Sica 等, 1999)。

  ERCP是侵入性的方法,但重要的并发症ERCP后胰腺炎发生率为3%-7%(Sherman 和 Lehman, 1993)。成功的ERCP,需要特殊的装备和训练有素的操作者,以成功完成操作、合理的解释胰腺影像表现。在特殊情况下,ERCP发现的典型改变并不能确诊慢性胰腺炎,例如,急性胰腺炎后短期内检查发现的胰管改变是可逆的; 65岁以上的老年患者,可以有明显的ERCP改变但并没有慢性胰腺炎(Forsmark 和 Toskes, 1995)。一般而言,ERCP观察到的改变和促胰酶素-胰泌素试验有很好的相关关系。另外,在慢性胰腺炎和胰腺癌的鉴别中,ERCP很有用。一处主要的狭窄,而不是胰管的扩张(多发性狭窄,侧支导管不规则,导管内结石),高度提示胰腺癌而不是慢性胰腺炎。偶尔,有些患者因之前发作的急性胰腺炎导致胰管纤维化损害,这很可能是起初急性炎症发作的遗留表现,而不是慢性胰腺炎(Mahlke 等, 2005)。ERCP的优点在于:它是可以用于包括大量患者组的多中心研究评估的标准化方法;同时具有介入治疗可能性。ERCP的缺点是有并发症,费用高,具有侵入性。

表 47.3 影像学检查方法的敏感性和特异性

影像学检测方法

敏感性(%)

特异性(%)

腹部超声

48-96

75-90

CT

56-95

85-100

ERCP

68-100

89-100

EUS

85-100

85-100

表 47.4 慢性胰腺炎的剑桥标准

慢性胰腺炎的分期

典型改变

正常

主胰管和侧支表现正常

可疑的

扩张/梗阻<3侧支;主胰管正常

轻度

扩张/梗阻>3侧支;主胰管正常

中度

主胰管狭窄和扩张

重度

主胰管梗阻,囊肿,狭窄;结石

自Axon AT, 等, 1984: Pancreatography in chronic pancreatitis: international definition. Gut 25: 1107-1112

表 47.5 慢性胰腺炎内镜超声标准

实质特征

腺体大小,囊肿

低回声病变(减少产生回声的局部区域)

高回声病变(直径>3mm)

小叶图像的增强

导管的特征

增加了导管壁的产生回声

缩小了扩张(主胰管;侧支胰管)

结石

磁共振胰管造影术

联合MRT和MRP,创造出一个新的影像学检测方法,临床医师可以观察到慢性胰腺炎的胰管和实质的改变(Soto er al, 1995a, 1995b; Takehara er al, 1994)(见 19章)。MRT和MRP的硬件和软件都正在不断发展。并发展了几种显像可能性,但它们还不能用于炎症性胰腺疾病。其主要缺点是不能像ERCP一样看清侧支胰管的改变,敏感度不足以发现早期的慢性胰腺炎。将来慢性胰腺炎患者是否从 MRP检查受益取决于患者的选择(Sahai 等, 2001)。

超声内镜(EUS)

EUS可以观察胰管和胰腺实质(Nattermann 等 1993, 1995; Tenner 等, 1997; Vazquez 和 Wiersema, 2000; Wiersema 等, 1993)(见 16章)。Wiersema和同事(1993)描述了慢性胰腺炎EUS的诊断标准(表47.5)。其它的影像学方法只能发现进展性慢性胰腺炎,与此相比,EUS能够发现早期和进展期慢性胰腺炎(Nattermann 等, 1993; Wiersema 等, 1993)。慢性胰腺炎的EUS特征包括胰管和实质的改变,比如腺体的质地回声,钙化,分叶状,和纤维索带(图47.8和47.9)。一个比较EUS、ERCP和胰泌素刺激试验诊断慢性胰腺炎的前瞻性研究中,3者在正常受试者、或中度(3-4个征象)或重度(大于5个征象)的患者中,具有良好的吻合。而在轻度(1-2个征象)患者中吻合性较差。在中度慢性胰腺炎(3-4个征象)的EUS诊断标准与胰泌素刺激试验一致性较差,但是与ERCP有92%的一致性。与ERCP相比,EUS精确,并且对诊断中到重度慢性胰腺炎至少同样敏感。

对早期慢性胰腺炎,与其它影像学方法相比,EUS具有很多优点。在一组具有慢性饮酒史、反复发作上腹痛、ERCP检查正常的患者,我们发现通过EUS检查可以发现典型的慢性胰腺炎的改变。随访这些患者,在平均随访18个月以后,我们发现在开始ERCP检查正常而EUS发现慢性胰腺炎典型改变患者,有68.8%在后来ERCP复查中发现慢性胰腺炎的典型改变。在有典型的临床症状和病史的情况下,EUS与ERCP相比有更高的敏感性(Kahl 等, 2002)。EUS的缺点是需要熟练的EUS内镜专家和专用的EUS设备。而其优势是对胰腺实质和导管系统可以得到可靠的影像而不会有胰腺炎的风险。

图 47.8 一例54岁酒精性慢性胰腺炎患者EUS的结果。胰管的显著扩张,有高回声和钙化。

图 47.9 一例48岁女性特发性胰腺炎患者EUS表现。胰管高回声改变,无病理性扩张,是慢性胰腺炎早期改变在EUS的典型表现。

胰腺外分泌功能试验

今天,功能试验在慢性胰腺炎的诊断中的作用很小或仅作为补充作用。其中有两个主要原因:(1)胰腺外分泌功能的非侵入试验只有在晚期慢性胰腺炎的患者才表现出高敏感性(Glasbrenner 等, 1997; Lankisch, 2000; Leodolter 等, 2000),(2)只有在病程的晚期、胰腺实质已经毁损了大约90%后才会有胰腺外分泌功能不全的临床表现(DiMagno 等, 1973)。有两种功能试验:直接(或侵入性)试验和间接(或非侵入性)试验(表47.6)(Mahlke 等, 2005)。检测外分泌功能不全的最敏感的方法是侵入性试验,它需要在胰腺刺激以后进行十二指肠插管和抽吸十二指肠液。只有这种方法能发现早期慢性胰腺炎功能损害(Malfertheiner 和 Buchler, 1989)。侵入性试验耗时而且昂贵,需要额外的人力和技术设备,在常规的临床工作中只能提供少量有用信息。因此只在专门的胰腺中心应用,或用于科研。但对于需要临床决策(即胰酶补充)和随访的慢性胰腺炎患者,胰腺功能试验可以提供重要的信息(Malfertheiner 和 Buchler, 1989)。在如今的常规临床诊疗中,非侵入性试验,比如胰月桂基试验(PLT)和粪便中弹性蛋白酶-1(FE-1)测定,比较适合。由于检测早期功能损害的敏感性低,除了胰泌素功能试验以外,胰腺外分泌功能试验在慢性胰腺炎初诊中没有任何作用(见表47.6)。

表47.6 影像学方法和功能试验的敏感性和特异性:胰腺外分泌功能试验

敏感性

特异性

侵入性试验

胰泌素雨蛙肽试验

≥90-100

>90

非侵入性试验

PLT

70-85

75

FE-1

35-85

83

侵入性功能试验

在胰腺激素刺激以后十二指肠插管来测量胰液的产生情况(胰泌素雨蛙肽试验;Lundh试验)是唯一可以检测各期慢性胰腺炎功能损害的方法(Mahlke 等, 2005)。尽管这种试验有很多的局限性,但由于敏感性和特异性(75-95%)在可接受范围内,仍被认为是评估胰腺外分泌功能的“金标准”,(见表47.5)。胰泌素刺激试验是在注射胰泌素后(可同时给予胆囊收缩素或雨蛙肽),测量重碳酸盐和胰酶分泌的量和浓度(通过抽吸十二指肠液)。重碳酸盐水平低于50mEq/L符合慢性胰腺炎;而重碳酸盐高于50mEq/L但低于75mEq/L正常。这项试验的缺点是它的侵入性,需要十二指肠插管来收集分泌液。假阳性与原发性糖尿病、胃切除后毕II式吻合、口炎性腹泻、肝硬化有关。直到现在,胰泌素雨蛙肽试验仍未标准化。大多数研究者联合胆囊收缩素或雨蛙肽来最大限度地刺激胰腺,使胰腺于60-90分钟后达到最大分泌(Lankisch, 1993)。直接功能试验在常规临床诊疗中并不广泛应用,尽管其费用和耗费时间与ERCP、MRCP、或CT等影像学检查相近或更少(Mahlke 等, 2005)。

非侵入性功能试验

与侵入性的试验相比,非侵入性的胰腺功能试验更适用于常规临床诊疗。胰腺功能的大多数间接试验通过检测首先需要胰酶消化的复合物的吸收程度,来间接测量胰腺功能。这些试验的缺点是在疾病的早期敏感性较低。在轻度到中度胰腺功能不全时,诊断的敏感性有所增加。评估胰腺外分泌功能损害的最著名试验是苯替酪胺试验和胰月桂基试验(Dominguez-Munoz 和 Malfertheiner, 1998)。这些试验通过间接的方法来评价胰酶的存在。标志物在水解以后,在胃肠道吸收,在尿中或血清中定量测定(Malfertheiner 等, 1987a)。尽管每项试验单独进行,但具有相同的原则。苯替酪胺或荧光素标记的dilaureate(PLT)经口摄入,通过胰酶、糜蛋白酶、或芳香转移酶消化、分解之后,苯替酪胺释放氨苯甲酸, PLT释放二羟基荧烷,这些物质再经过小肠吸收,在肝脏结合后分泌到尿液中。通过胰腺刺激可以提高血清PLT的诊断精确性(Dominguez-Munoz 和 Malfertheiner, 1998; Malfertheiner 等, 1987a)。与设想的一样,在胰腺功能不全时,这些代谢产物从尿中排出量减少。但吸收功能不全或肝、肾功能不全的情况会对试验造成影响(糖尿病、肾功能不全、肝脏疾病、吸收不良状态、慢性炎性肠道疾病、肠道疾病、严重的胆道疾病、和胃切除毕II式吻合术后)。对于临床应用,PLT有较好的敏感性和特异性(见表47.6)。由于缺乏足够的敏感性和特异性,血清淀粉酶和脂肪酶对诊断慢性胰腺炎没有帮助,尽管疼痛发作,它们的水平仍可能升高、正常或降低。没有足够敏感的或特异的血清学的试验能用于慢性胰腺炎的诊断,但是低水平的胰蛋白酶可能提示慢性胰腺炎。

粪便试验

粪便试验检测慢性胰腺炎吸收不良的关键在于要收集72小时的粪便量,但由于繁琐和难闻的气味,在常规的临床诊疗中并没有得到普遍应用(Mahlke 等, 2005)。粪便中脂肪的量化(和胰酶置换后的校正),糜蛋白酶、或FE-1已经被深入研究。现在,粪便中脂肪的含量测定不再用于慢性胰腺炎诊断,因为只有在疾病晚期、超过90%的外分泌胰腺实质破坏后才会出现脂肪的吸收不良(DiMagno 等, 1973)。在有显著的胰腺外分泌功能不全时,也仅有少数的患者出现明显的脂肪泻(DiMagno 等, 1973)。目前在常规的临床诊疗中,有两个粪便检测可买到和应用于临床:糜蛋白酶(Immunodiagnostik AG, Bensheim, Germany),和FE-1(Schebo Tech, Wettenberg, and Bioserv Diagnostics Rostock, Germany)。虽然粪便中糜蛋白酶的测定仍被普遍使用,但这项试验诊断的精确性很低。在进行这项试验之前,必须终止胰酶的补充治疗。在所有粪便检查中最精确的是FE-1测定。不仅胰腺弹性蛋白酶在经过整个小肠时具有很高的稳定性,而且也仅测量人的弹性蛋白酶。对于接受含猪源性脂肪酶的口服胰酶替代治疗患者,具有优势。但即使FE-1优于其它粪便试验,也不能过高的评估它的诊断价值。对于只有轻度到中度外分泌功能不全的早期病变,敏感性和特异性都较差(Lankisch 等, 1998; Leodolter 等, 2000)。

碳13呼吸试验

碳13呼气试验基于以下原理:口服给药以后,13C标记的物质被特异的胰酶分解。呼出的二氧化碳13可以被测量并被间接反映胰腺的外分泌功能。有几个试验可以检测不同的胰酶系统。13C混合甘油三酯呼气试验或甘油三油酸酯呼气试验可以检测脂肪酶的活性,13C胆固醇辛酸酯呼气试验检测胰腺胆固醇酯酶,13C淀粉呼气试验可以检测淀粉酶的活性。所有的这些试验只用在研究和科研实验室中,并未用于临床慢性胰腺炎的诊治,因为它们昂贵、未标准化,未经过充分评估。将来,检测比淀粉酶或脂肪酶分泌量低的、特定的胰酶实验可能会有作用。

胰腺内分泌功能

对于临床决策,能够区分正常内分泌功能、口服葡萄糖耐量受损、显性的糖尿病已经足够。空腹血糖水平和(假如正常)口服葡萄糖耐量试验即能对此区分(Glasbrenner 等, 1997)。

  原书第724页~727页照排 

参考文献

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发表于:2018-05-06 12:19

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