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学术前沿

慢性肝病肝纤维化非创伤性诊断模型的国外研究进展

发表者:郜玉峰 1811人已读

肝纤维化是指在各种慢性肝病时,肝细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,导致机体发生修复反应,大量纤维增生同时伴有纤维降解相对或绝对不足,细胞外基质在肝内大量沉积。肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程,大量临床研究表明,因为体内存在纤维降解机制,肝纤维化是可以减轻或逆转,甚至早期肝硬化也可能逆转,但发展至中晚期肝硬化则再不可逆。如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化,就能在很大程度上改善慢性肝病患者的预后。因此,肝纤维化的早期诊断,对判断慢性肝病的疾病进展、临床结局、选择抗肝纤维化治疗药物及其疗效考核具有重要的临床意义。长期以来,肝纤维化的诊断依赖于肝活检病理诊断,这种创伤性检查具有许多明显不足,如具有创伤性、难以反复活检、有一定的并发症(1/3的患者有疼痛;0.3%的患者出现严重并发症,包括出血,气胸,结肠和胆囊穿孔等;还有0.03%的死亡率[1])、病变在肝脏内不均匀、存在观察者自身和观察者之间的差异(半定量分期系统可误差1-2期)、标本长度不够(长度<20mm和<10个汇管区)等易出现低估以及标本破碎及肝包膜下纤维化可造成假象[1、2]。因此临床上迫切需要寻找简单、易推广的非创伤性诊断方法来诊断和评估肝纤维化。多年来,人们一直在试图寻找无创的血清学指标来评估慢性肝病的肝纤维化,包括常规生化、纤维化、细胞因子、免疫功能等,但迄今为止,还没有任何单项指标能足够敏感、准确地反应肝纤维化程度。近十多年来,国外建立了多个以综合多项临床、生化指标及影像学为基础的肝纤维化非创伤性诊断预测模型。本文主要对目前国外主要的肝纤维化非创伤性诊断模型及其临床应用作一综述。广西医科大学第五附属医院感染病科蒋忠胜安徽医科大学第一附属医院感染病科郜玉峰

1、 FribroTest

2001年法国的MULTIVIRC研究小组通过对339例慢性丙型肝炎患者的研究,建立了一个以5项血清生化指标[α2-巨球蛋白(α2-MG)、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、载脂蛋白A1(apoA1)、肝结合珠蛋白]为基础的肝纤维化诊断模型(FribroTest)[1],FribroTest(FT)对显著的肝纤维化(Metavir病理分期:F2-F4)的诊断价值明显优于其他传统的血清学指标,其ROC曲线下面积(AUC)0.84。当FT积分为0~0.1时,阴性预测值(NPV)为100%,当FT积分为0.6~1.0时,阳性预测值(PPV)超过90%。Gilles Morali等研究观察325例丙肝病人,发现F0有27%,F1有19%,F2有20%, F3有 17%,F4有17%,ROC曲线显示对显著的肝纤维化(Metavir病理分期:F2-F4)的诊断价值的AUC达到0.85,他们认为FribroTest对评估丙肝肝纤维化是个简单、有效的模型[3]。意大利学者Giada Sebastiani等把FribroTest模型用于慢性乙肝110例,发现FribroTest预测显著纤维化(Metavir病理分期:F≥2 )的AUC达到0.85,NPV 90%,PPV87%,预测肝硬化 (Metavir病理分期:F4) 的AUC为0.76 。他们的结论是FribroTest可以减少50%-80%的肝活检的可能[4]。 Thierry Poynard等对16个公开发表(包括1520例病人)的有关FribroTest的论文进行了Meta分析,他们推荐在评估慢性丙肝肝纤维化时FribroTest可以代替肝活检,在临床工作中,肝活检应为第二选择,只用于其生化指标评估有高度错误危险的病人[5]。但FribroTest也有其不足,表现在其公开的研究资料中部分肝活检的标本长度达不到标准;参数对肝脏的非特异性,结合珠蛋白是溶血的指标,不适合用于抗病毒治疗的病人或Gilbert综合征[2];大约50%的患者积分值在0.2-0.8的中间区域,对这部分患者的预测准确性很低;还有由于FT是针对显著纤维化设计的模型,对轻微的肝纤维化(F0-F1)的NPV较低;还有α2-MG和肝结合珠蛋白这二项指标在一般临床工作中不常检测,限制了它的临床使用。

2、 FibroSpect

2002年美国的Patel等提出的FibroSpectⅡ的诊断模型,它包括透明质酸(HA),基质金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP1)和α2-MG等3项指标,它的参考标准是Metavir病理分期(F0-F4)。建模组有294例慢性丙肝,后又在402例慢性丙肝患者中验证其诊断准确性,诊断中度、重度肝纤维化(Metavir病理分期 F2一F4)的AUROC=0.831,当临界值>0.36时,其敏感性和特异性,在建模组为0.826和0.662,在验证组为0.769和0.732。Ned Snyder等研究了93例慢性丙肝,发现FibroSpectⅡ的AUC为0.879, FibroSpectⅡ≤25分可诊断轻度纤维化(F0-F1), FibroSpectⅡ≥85分可诊断为中重度纤维化(F2-F3-F4),其NPV和PPV均达到100%[6]

3 、Fibrometer

法国的Paul Calès针对不同病因提出了不同的模型,一个是病毒性肝炎模型,包括了血小板(PLT)、凝血酶原活动度(PTA)、谷草转氨酶(AST)、α2-MG、HA和血清肌酐(Urea)等6个参数,其公式:-0.007PLT(g/L) - 0.049PTA(%) + 0.012AST(U/L) + 0.005α2MG(mg/dl) + 0.021HA(ug/L) - 0.270Urea (mmol/L) + 0.027Year + 3.718,其诊断中重度纤维化(F2-F3-F4)的AUC可达到0.883±0.019[7]。另一个是酒精性肝病模型,包括凝血酶原活动度(PTA)、α2MG、HA和年龄等4个参数,其公式为:-0.169PTA(%) + 0.015α2MG (mg/dl) + 0.032 HA (ug/L )-0.140 Year + 16.541,其诊断中重度纤维化(F2-F3-F4)的AUC可达到0.962±0.018 [7]

 

4、 Forns Index

2002年西班牙Forns等通过对476例慢性丙肝患者的研究,构建了一个包括年龄、GGT、胆固醇(Ch)和PLT等4个指标的诊断指数(Forns Index),并对预测有无显著的肝纤维化(Scheuer病理分期:S0-1 和S2-4)确定了2个临界值:4.2和 6.9。Forns Index = 7.811- 3.131×Ln(PLT)+0.781×Ln(GGT)+3.467×Ln(age)-0.014×(Ch)  Forns Index<4.2 表示无肝纤维化[以低界值(<4.2)诊断的NPV为96%,敏感度(SN)94%,特异度(SP)51%],Forns Index>6.9表示有显著肝纤维化[以高界值(>6.9)诊断的PPV为66% SN30% SP 95%],AUC0.81,以这二个切断值为界,其准确度达到51%,可以减少40%的病人免去肝活检的必要。其不足是其入选标准时排除了65岁以上的老年人、妊娠妇女、长期饮酒者,还有丙肝不同的基因型其胆固醇水平不一样[2、8、、9]。Forns Index对轻微肝纤维化有良好的预测能力,但对显著的肝纤维化的阳性诊断率不高,这可能与入选者中只有1/4的显著肝纤维化病例有关。Thabut等用249例丙肝病人比较了Forns Index和FribroTest,发现Forns Index的AUC(0.78)小于FribroTest(AUC 0.84)[10]

5、 APRI

2003年美国的Wai等提出了一个肝纤维化无创诊断指数APRI—[APRI=AST(/ULN)/PLT(109/L)×100] [11],其预测肝纤维化(Ishak病理分期:F0-2 )和肝硬化(Ishak病理分期:F5-6)的AUC分别是0.89和0.94。通过其设定的2个临界点可以使51%的肝纤维化患者和81%的肝硬化患者得到准确诊断。Carlo Fabris的研究认为对于非酒精性肝病的显著肝纤维化(Ishak病理分期:F>2)的预测,APRI>0.4 时,其SN为100%,APRI≤0.4 时,其NPV也在达到100%。APRI≤0.5 表示无肝纤维化,>1.5表示有肝纤维化;<1表示无肝硬化,>2表示有肝硬化。其价值优于AST/ALT比例,年龄/血小板指数,Forns Index和Bonacini's discriminant score[9]。Leonardo等研究了203例慢性丙肝病人,其APRI的AUC为0.81,发现APRI<0.4时预测F0-F1的NPV为93%,APRI≥0.95时预测F2、F3和F4的PPV为66%,利用这二个诊断值可以使52%的病人避免肝活检[12]。APRI的优势是指标极其简单,仅含2项临床常用的指标,易于临床应用。由于AST既反应肝纤维化程度,又反应肝脏的炎症,PLT计数在轻微肝纤维化和显著纤维化之间有较大的重叠,而且未纳入其他重要的临床因素(如年龄等),所以APRI的诊断价值有限。

6、 FPI(Fibrosis Probability Index)即Sydney index

2004年澳大利亚的Sud A等发表了基于对302例慢性丙肝患者的研究结果,提出了由年龄、AST、Ch、胰导素抵抗(内稳态模型)、既往饮酒史等5项临床和生化综合防治指标组成的预测模型—纤维化概率指数 FPI= y/(1 + y), 其中y=exp [-10.929 + (1.827×LnAST) + (0.081×Age)+ (0.768×past alcohol use graded as 0-2) +(0.385×HOMA-IR)-(0.447×Ch(mmol/L))], 其中HOMA-IR=( 胰岛素(mu/ml)×血糖 (mmol/L)/22.5。其对大多数丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生(AUC为0.77~0.84)。以FPI≤0.2为诊断界点表示没有明显的纤维化,其SN达到96%,NPV为93%;以FPI≥0.8为诊断明显肝纤维化,其SP达到94%,PPV为87%。该模型的新意在于将丙肝患者常见的胰导素抵抗和既往饮酒史包括进去,但这个模型的准确率只有48%[13]。M. Romera等用131例丙肝病人比较了Sydney index、Forns index和APRI等3个模型,预测明显肝纤维化(≥F2)的AUC 分别是0.80、 0.71和 0.70, NPV分别是74%、72%和67%;预测重度纤维化(≥F3)的AUC分别是0.88、0.83和0.82 ,他们的结论是Sydney index优于其他二个模型[14]

7、PGA指数

PGA指数包括apoA 1 、GGT、 PT三个常用指标,主要用于酒精性肝病,PGA的评分见表1[15]。Jiang, J J等用PGA指数研究了61例酒精性肝病,发现PGA指数≧6分时诊断酒精性肝硬化的SN为85%,SP为74%,但在轻、中度酒精性肝炎和脂肪肝中PGA指数无差别,对于非酒精性肝硬化不能很好区分,也不适合于已戒酒的病人[16]

表1:PGA的评分表

评分

P(INR)

G(GGT)IU/ml

A(apoA1)g/L

0

<1.25

<20

≥200

1

1.25-1.41

20-49

175-199

2

1.42-1.65

50-99

150-174

3

1.66-1.99

100-199

125-149

4

≥2.0

≥200

<125

 

8Bonacini's Cirrhosis discriminant score(CDS):

 Bonacini曾研究了PLT,ALT/AST比值和INR (凝血酶原时间的国际标准化比值)这三个实验室参数组成的CDS评分(计分表见表2),范围为0~11分。评分在纤维化小于等于2期(4.3 ± 2.0)显著低于纤维化3或4期(7.9 ± 1.4) (P < 0.0001)。CDS评分和组织学纤维化程度正相关(r = 0.64,P< 0.0001)。以CDS评分大于等于8作为界定值,对高度纤维化的SN为46%,SP为98%;对于CDS≤7分的患者仍需要进行组织学检查,临床意义有限[17、18]

表2:CDS的计分表

 

0

1

2

3

4

5

6

INR

<1.1

1.1-1.4

>1.4

 

 

 

 

ALT/AST

>1.7

1.2-1.7

0.6-1.19

<0.6

 

 

 

PLT(103/mm3)

>340

280-340

220-279

160-219

100-159

40-99

<40

9、 韩国模型-ASPRI

韩国Beom Kyung Kim等2007年提出了1个针对慢性乙型肝炎肝纤维化模型(ASPRI)包括年龄、脾脏的宽径大小和血小板计数等3个参数。他们比较了AAR、API、APRI、SPRI、ASPRI等5个模型,发现这5个模型与显著的肝纤维化(≥F2)有很好的相关性(P<0.001),其中以ASPRI的AUC最高(达到0.893),以ASPRI>12时诊断肝硬化的PPV96.3%,ASPRI<5分时肝硬化的NPV为100%。他们的结论是ASPRI能准确预测肝硬化,可以减少慢性乙型肝炎肝活检的可能性[11  15]

10、API

API模型只包括年龄和血小板2个指标,其计分范围为0—10分(见表3),Age/ PLT ≤2 表示无肝纤维化,>7表示有肝纤维化[8、15]。 Carolin Lackner等观察了211例慢性丙肝的CDS、API和APRI等4个模型,结果显示预测显著肝纤维化(Ishak 纤维分期:F3-F6)的AUC分别是0.7、0.74和 0.8,预测重度纤维化(Ishak 纤维分期:F5-F6)的AUC分别是0.9、0.91和 0.9。他们的结论是简单的肝纤维化模型只能减少部分慢性丙肝的肝活检的机会[18]

表3:API 的计分表

模型

参数

0

1

2

3

4

5

API

Age

<30

30-39

40-49

50-59

60-69

≥70

PLT(109/L)

≥225

200-224

175-199

150-174

125-149

<125

 

11、Hepascore 模型

Hepascore包括年龄、性别、α2-巨球蛋白(α2-MG)、透明质酸(HA)和GGT等5个参数,Hepascore = y/(1 + y)    y = exp [—4.185818 —0.0249×age + 0.7464×1(男性)或0(女性)+ 1.0039×α2-MG + 0.0302×HA + 0.0691×TB —0.0012× GGT][13]。 Philippe Halfon用356例慢性丙肝病人比较了FibroTest 、APR、 Fibrometer和 Hepascore等4个模型,发现其诊断≥F2的AUC分别是0.79、0.76、0.78和0.76,其诊断≥F3的AUC分别是0.81、0.81、0.85和 0.81,其诊断≥F4的AUC分别是0.86 、0.94 、0.92和0.89[19]

12 、MP3模型

   MP3模型包括了Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PIIINP)和基质金属蛋白酶-1(MMP1)二个参数,其公式为: MP3 = 0.5903×Log PIIINP (ng/ml)—0.1749×Log MMP1 (ng/ml)。 Vincent Leroy等对180例慢性丙肝病人比较了MP3、APRI、Forn,s score、 Fribrotest 、Hepascore 和Fribrometer等6个模型的预测能力,预测≥F2 (Metavir病理分期)的AUC分别是0.84、0.81、0.78、0.84、0.79和0.86;预测≥F3(Metavir病理分期)的AUC分别是0.88、0.82、0.78、0.87、0.85和0.91。他们的结论是目前的无创模型能减少大约三分之一的丙肝患者的肝活检,特别在联合应用时[13]

13欧洲肝纤维化模型

2004年欧洲肝纤维化协作组报道了有1021名多种类型慢性肝病患者参加的国际多中心的研究结果,提出了由年龄、HA、PⅢP和TIMP-1组成的欧洲肝纤维化模型,其诊断肝纤维化的SN达到90%,对无肝纤维化患者的NPV达到92%。该模型的优势是对酒精性肝病和非酒精性脂肪肝的预测准确性较高(AUC分别是0.84和0.944)[20]

14、AAR指数(AST/ALT

AAR指数最初用于诊断酒精性肝硬化,对于慢性丙肝AAR指数≧1诊断肝硬化的阳性预测值为64-90%,但其不能准确区分肝纤维程度[2]

以上这些通过数学演算而构建的综合模型,尽管具体指标和公式不尽相同,但共同特点是ROC曲线下面积(AUC)>0.8,所检测的指标易从临床实践中获取,先后经临床病理验证,有一致性较高的诊断准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值,对判断有(纤维化分期为2-4期)或无明显(纤维化分期为0-1期)纤维化具有较可靠的参考价值。对肝纤维化程度的两极(即S0-1和S4期)的判别作用较好,但对中等程度的肝纤维化(S2 和S3期)的判别作用不佳,因此目前尚无法满足临床全面评估肝纤维化状况的需要,其作用可能在于通过模型鉴别出部分无显著肝纤维化者从而避免不必要的肝穿,另一方面,由于建立综合模型使有潜在价值的血清学指标的鉴别能力均得到提高,由于血清学指标具有安全、快速、可重复的优点,因此,可望利用模型在动态监测慢性肝病肝纤维化的进展,尤其是在随访疗效方面发挥替代肝穿的作用。由于这些预测模型大多数来自欧美国家的研究,其主要以慢性丙肝和/或酒精性肝病为研究对象,这与我国以慢性乙肝为主的现状之间存在明显的差异;不同病因由肝纤维化发展到肝硬化的病理生理过程基本相似,但其炎症活动程度、坏死和凋亡区阈、肝纤维化进展的速度、肝纤维化的均质性不同[2];乙肝和丙肝的病因、发病机理及预后也有很大的差别。这些建立在慢性丙肝和/或酒精性肝病基础上的国外模型能否适用于我国的慢性肝病患者有待于进一步验证,建立一个以我国慢性肝病人群为病源基础的非创伤性肝纤维化诊断模型十分必要。

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发表于:2012-08-18 19:08

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