失眠治疗的现在和将来

陈贵海，瞿萍

（1. 安徽医科大学附属巢湖医院神经内科，合肥238000；2. 安徽医科大学第二附属医院，合肥 230601）

本文已发表于《世界睡眠医学杂志》2014年第四期

失眠是指尽管有适当的机会和环境睡眠，依然有睡眠起始、持续时间、巩固或质量的持续困难产生，并导致某种形式的日间损害^[1]。失眠具有反复发作性和慢性持续的强烈倾向。人群中慢性失眠患者为6-10%^[2]。虽然短期轻度失眠对人体危害较小，一般不需要治疗，但长期而严重的失眠会产生明显的日间后果。患者可表现为注意难以集中，烦躁不安，甚至会引起躯体的不适，如头痛。虽然现在有很多治疗失眠的药物，但一般只能改善症状而很难将失眠彻底治愈。而长期服用药物所带来的副反应又让很多患者惧怕服药从而陷入一个两难的境地。

一、失眠治疗的现状

1、非药物治疗

由于担心药物的副反应而优先选择非药物治疗的患者不在少数。失眠非药物治疗方法分为两类，一类是心理和行为治疗，目前普遍被大家接受并且在临床上也获得肯定疗效的治疗主要是认知行为疗法。另一类属于补充和替代医学范畴。

（1）认知行为疗法

认知行为疗法是指通过改变思维和行为的方法来改变不良的认知和不适当的思维方式，建立正确的思维方式以达到消除不良情绪的目的，并寻求正确的解决问题的方法。这类治疗包括认知治疗、行为治疗和放松治疗三个基本成分。可以组合成不同的具体疗法。此类治疗方法没有副作用，有效率较高^[3]，是老年人、小孩、孕期和哺乳期妇女首选的治疗方法。从理论上说，这是一种较为理想的治疗方法，但实际上此项治疗需要专业医生指导，较费时，疗效偏慢。此外，因具有治疗资质的专业医生较少，患者也难以长时间坚持治疗，因此这种治疗方法在国内并没有得到普及，受到认知行为治疗的患者很少。实际上，在世界范围内，接受认知行为疗法治疗的慢性失眠患者也不足1%^［4］。

（2）补充和替代治疗

补充和替代医学是指正统的西方现代医学之外的医学门类。从正统西医的角度，目前的补充和替代医学形式包括五类^［5］，即整体医学系统（针灸、中医药、印度草药医学、顺势疗法、自然疗法）、生物学治疗（芳香疗法、螯合疗法、膳食基础的治疗、民俗医学、虹膜学、超剂量维生素疗法、神经疗法、药草疗法/药草医学）、能量医学（复原术、光疗、磁疗、毫米波治疗、气功、灵气、声能治疗）、操作和身体基础的治疗（穴位按摩、亚历山大技巧、Bowen技术、脊椎推拿疗法、费尔登魁斯法、按摩、整骨推拿、反射疗法、罗夫按摩、Trager bodywork、推拿）和心身治疗（人智医学、自律训练、生物负反馈、生物共振、深呼吸练习、团体支持、催眠疗法、想象、冥想、祈祷、放松、气功、太极、瑜伽、指压按摩疗法、他人精神治疗）。这类疗法在英国、美国、德国、澳大利亚等国家得到广泛使用，但用于治疗失眠的研究尚少，且缺乏高质量的研究结果^［6］。我国常用于治疗失眠的所谓补充和替代医学方法包括针灸、按摩、太极、瑜伽和气功等。一些研究发现这些可以缩短睡眠发生潜伏期、增加睡眠时间、提高睡眠效率和睡眠质量^[7,8]，但是还需要一些高质量的研究证据来支持。

2、药物治疗

口服促眠药物起效较快，服用方便，仍是目前国内外治疗失眠的主要方法^[9]。国内目前用于治疗失眠的药物仍以γ-氨基丁酸（GABA）能药物为主^[10]，它们都是GABA_A受体协同激动剂（包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类GABA_A受体激动剂）。对于一些慢性失眠患者，可能会非适应症选择镇静性抗抑郁药和抗精神病药，详见表1。

(1) GABA_A受体激动剂

苯二氮卓类：该类药物传统的促眠药物，于上世纪60年代陆续上市。因对GABA_A受体的a1-3和5亚基均可结合，故除催眠作用外，还有遗忘、肌松、抗惊厥和抗焦虑作用。目前国内常用于治疗失眠的有艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮、三唑仑和咪达唑仑。与老的催眠药苯巴比妥类和醛类相比副作用大大降低，一度成为睡眠治疗的“理想”药品。临床上似乎不区别品种地将这类药视为“同一个”药。但实际上获得失眠治疗适应症的只有艾司唑仑和三唑仑，其它苯二氮卓类药都是作为其它疾病的治疗药而批准上市的（表1）。这类药中大多是中-长效药物（半衰期超过8小时，三唑仑和咪达唑仑除外），故许多有宿醉效应，甚至终日疲软、腹胀、嗜睡。在临床的使用过程中，还发现有很多其它副作用，包括呼吸抑制、遗忘、跌倒、耐药、成瘾及撤药后的戒断症状等^[2,9]，现已不作为治疗失眠的一线药物，尤其在老年人和特殊内科疾病患者，如慢性肺病疾病、睡眠呼吸暂停综合征、肝肾功能不全、共济失调、肌肉疾病。三唑仑因遗忘发生率高和成瘾潜能大在很多国家已撤市，我国已归入一类精神药品管制。在发达国家，该类药近十几年用于失眠的处方量直线下降^[4]，但在我国失眠治疗的处方量仍较大，尤其在市县级医院和社区级医院。

非苯二氮卓类这类GABA_A受体激动剂包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，于上世纪80年代后在国外陆续上市。这类药物选择性作用于GABA_A受体的a1亚基，因此副作用相对于苯二氮卓类较小。

唑吡坦于1988年首先在法国上市。其起效快，半衰期1.5－4.5小时，更适合用于入睡困难的患者，对有些睡眠维持困难的患者也有效。国内使用的普通速释片推荐剂量为成人睡前即刻10mg，女性和老年人使用剂量减半。因起效特快，必须强调服药后立刻就寝，否则在几分钟内会发生迷糊状态而引起家属慌乱。在美国，唑吡坦还有缓释剂型、口雾剂和舌下含片。2005年被FDA批准用于失眠的唑吡坦缓释剂型，剂量12.5mg，半衰期同普通剂型，可治疗入睡困难、睡眠维持困难或两者兼有的情况。唑吡坦口雾剂比标准片起效更快，2008年获准治疗入睡困难。2011年唑吡坦舌下含片获准治疗失眠。此种剂型剂量较小，有2种规格，男性3.5mg，女性1.75mg，适用于半夜醒来后难以再次入睡的患者^[11]。但注意要在起床前4小时以上使用以避免对次日功能的损害，尤其是驾驶风险。

佐匹克隆和右佐匹克隆对a亚基的作用选择性不强。它们的镇静催眠作用与苯二氮卓类相近，有一定的抗焦虑或肌松作用，但治疗剂量内不易产生失眠反弹和戒断综合征。右佐匹克隆的滥用和发生记忆损害的风险小。在慢性阻塞性肺病的临床实验表明右佐匹克隆的安全性高于苯二氮卓类。半衰期较长，为6-7小时，因此对入睡困难和睡眠维持困难的患者均有效，但需注意次日宿醉。

扎来普隆1999年被FDA批准可短期治疗失眠。起效快，半衰期较短，只有1小时，因此对次日的日间功能没有明显的损害。临床试验显示扎来普隆对频繁夜间觉醒的患者也有效。目前此药在国内应用相对较少。

一项对非苯二氮卓类药物治疗成年患者失眠有效性的meta分析显示，相较于安慰剂，此类药物可缩短睡眠发生潜伏期，促进睡眠，增加总睡眠时间，但改善幅度不大^［12］，而且不能改善甚至损伤日间功能。虽然此类药物相较于苯二氮卓类药物安全性高，但仍然存在耐受、依赖、跌倒、认知损害、疗效下降等问题。此类药物还可能引起异态睡眠，如睡行、睡吃、梦魇和夜惊等等^[9]。引起头痛的比率也较高，为15%－18%。老年人的风险-效益分析结果显示老人服药跌倒致骨折、头外伤和死亡的风险较高，还会导致车祸增加^[13]。台湾一项大样本关于使用唑吡坦和发生癌症风险的研究显示，唑吡坦增加癌症发生风险，尤其是大剂量（>300mg/年）使用时，发生癌症的风险更高，其中口腔癌发生的风险最高，其次是肾癌、食道癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和膀胱癌^[14]。因此对于此类药物建议尽量小剂量使用，且不建议长期服用（右佐匹克隆除外）。

（2）镇静类抗抑郁药

阿米替林：三环类抗抑郁药，可以缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，减少睡眠中觉醒，提高睡眠效率。但是这些作用常常随着用药时间的延长而减弱，而且阿米替林的不良反应较多，如头昏、口干、直立性低血压、心动过速、排尿困难等，尤其对一些年老和心脏功能不全的患者安全性差。

曲唑酮：四环类抗抑郁药。小剂量（25-150mg）有镇静催眠作用，可缩短睡眠潜伏期，改善睡眠连续性，延长REM睡眠潜伏期，增加睡眠时间和深睡眠，有利于消除恶梦，因其半衰期短，次日宿醉效应的发生率低。但是曲唑酮的副作用较多，尤其需要注意的是其直立性低血压的不良反应，其它不良反应有头晕、头痛、视物模糊、痛性阴茎勃起和心律失常等，其引起跌倒和骨折的风险和短效的苯二氮卓类几乎相同，因此在老年人群中应用需慎重。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：主要适用于抑郁共病性失眠，通过改善焦虑和抑郁症状来改善睡眠。除了右旋西酞普兰外，此类药物会延长睡眠潜伏期，减少睡眠时间，降低睡眠效率，抑制REM睡眠，增加觉醒。因此在服用时有可能会加重失眠症状，一般不建议晚间服用。

总之，目前的证据提示镇静性催眠药治疗失眠的益处不能抵消它们对老年人造成的风险。在给予任何镇静性催眠药之前，应当评价失眠的病因。若需要使用此类药物，应确保在正确的时间接受正确的剂量，密切监测不良反应，一旦出现立即停药。

（3）镇静类抗精神病药

尽管没有治疗失眠适应症，抗精神病药目前仍被处方治疗失眠。

喹硫平：可通过对H1受体起作用而产生镇静促眠效果，但是研究发现喹硫平治疗失眠与安慰剂无差异。

奥氮平和利培酮：也非适应症性用于治疗失眠。自我报告的后果和少量PSG研究提示了疗效，但有潜在的严重副作用，包括体重增加和心肌代谢效应。支持使用非典型抗精神病药治疗失眠的证据强度低。除非患者有严重精神障碍，否则不建议使用此类药物促眠。

（5）抗癫痫药

加巴喷丁和普瑞巴林：不是常规治疗失眠的药物，可用于治疗慢性疼痛伴共病性失眠。

（5）抗组胺药

非处方药苯海拉明虽然并没有被批准用于治疗失眠，但也常被用来治疗失眠。其通过作用于H1受体起到镇静效应，可使患者较快入睡，但不能延长睡眠时间。疗效很容易衰减。最大的副反应是抗胆碱能作用导致的口干、便秘、尿潴留、认知功能障碍、精神混乱、白日困倦等。老年人和服用其它协同抗胆碱能效应药物时使用这些药应当很谨慎，有闭角型青光眼的患者也应尽量避免使用。

（6）中药

国内现在常用的一些治疗失眠的中成药中，大多包含酸枣仁、刺五加、五味子等成分，有养心安神的功效，对部分轻症患者也有一定的疗效，但对于长时间失眠和失眠程度较重的患者难以取得满意的疗效。

综上所述，目前并没有一种能满足简便、安全、疗效满意这三方面的治疗失眠方法，我们还需要不断探索来解决这个问题。

二、未来治疗失眠的方向

1、简化认知行为治疗程序，实行阶梯式治疗模型

保留认知行为治疗的核心模块，简化治疗程序。充分利用网络的优势，使得部分病人可以先通过网络指导自己在家治疗。经过一段时间的治疗后，如患者觉得需要进一步治疗，则由职业心理医生对患者进行团体的认知行为治疗。最后是由有行为睡眠医学专长的职业心理医生进行个体治疗^［15］。对于一些轻症的患者，可能第一阶段的治疗就已经足够。这样极大地节约了医疗资源，也节省了患者的就医时间，使更多的患者能接受这项治疗。

2、继续探索和优化补充和替代治疗

多利用目前所使用的补充和替代治疗方法中，进行高质量随机对照研究，尽量完成多中心随机双盲对照的大样本研究，观察长期治疗效应，注重随访研究，探索出一些适合不同人群的补充和替代医学方法，以期让更多患者获得痊愈。

3、寻找更适合的失眠治疗药物

由于失眠产生的原因和病理生理机制尚不明确，因此目前治疗失眠的药物并不能彻底治愈失眠，甚至只能针对睡眠困难，而不能改善由失眠带来的后果，比如记忆下降、疲劳感。在不要求治愈的前提下，所谓的治疗失眠的理想药物应该有明确的作用机制，能快速起效，诱导出正常的睡眠模式，作用能维持整夜，即使过量也不会产生严重的副作用，无依赖、耐受和残留效应，不会对呼吸功能、运动功能和记忆造成损害，与其它药物或酒精没有相互作用，不会引起失眠反跳，国内目前使用的失眠治疗药中个别药和有些已获得国外失眠治疗适应症的药物可能接近这些要求。

（1）右佐匹克隆：如前所述，右佐匹克隆属于非苯二氮卓类GABA_A受体激动剂。一项关于右佐匹克隆的研究显示长时间使用此药物（6个月）未发现明显的副反应和依赖性。对完成该试验的对象再进行为期6个月的开放性观察，发现疗效依然可维持^[16]。此药吸收快，半衰期6-7小时，长于其它同类药，可缩短睡眠发生潜伏期，延长总睡眠时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量，对呼吸系统抑制作用小，可谨慎用于有呼吸系统疾病的患者。到目前为止，有关右佐匹克隆副反应报道较少，但尚需更长时间的临床检验。

（2）多塞平：在分类上属于三环类抗抑郁药，但多塞平对H1组胺受体的亲和力高，在低剂量下可以选择性地拮抗H1受体，产生促进睡眠效应。美国FDA已批准3和6mg剂量的多塞平治疗睡眠维持困难型失眠的适应症。在这些剂量下可能既起到了促眠作用又没有较高剂量时的典型抗胆碱能副作用（如口干、视物模糊、便秘）。临床试验证明其能增加睡眠效率和总睡眠时间，对睡眠潜伏期的作用小^[17,18]。国内多塞平剂型为25mg/片，也就是说最多只能用到不到1/4片的剂量来促眠，这个剂量在国内并没有得到广泛接受。

（3）褪黑素缓释剂：对于老年人来说，改善睡眠不仅要改善睡眠的质量，还要关注白天的生活质量和功能。缓释型褪黑素模仿了内源性褪黑素的作用模式，2007年获欧盟医学局批准用于55岁以上的失眠患者，后来获得其它国家批准^［10］。研究显示它可改善睡眠潜伏期和睡眠质量，连续每天口服2mg三个月均能很好耐受，没有反跳、撤药反应和宿醉效应，不会对同时服用的降压药、降糖药、降脂药和抗炎药物产生不良影响，也没有镇静药物所导致的认知、记忆和睡眠等方面的问题^[19]。

（4）雷美尔通：选择性褪黑素1型和2型受体（MT1、MT2）激动剂，具有内源性褪黑素类似的特征。它吸收快，半衰期1.2小时，所以在美国获得了睡眠发生困难型失眠的适应症，但在欧盟获得失眠治疗适应症后又遭撤销^［9］。临床试验证明它可显著改善睡眠潜伏期，甚至睡眠持续性，对慢性失眠安全有效^[20],但对早醒型失眠无效。像褪黑素一样，雷美尔通也可以调定昼夜节律的时间。雷美尔通的规格是8 mg/片, 处方指南建议就寝前约30 min服用。它适用于所有失眠人群，但有严重肝脏疾病或同时服用氟伏沙明（细胞色素P450酶1A2同工酶强抑制剂）的患者不能服用雷美尔通。其耐受性好，副作用少，发生滥用的风险小。嗜睡、疲惫和头晕是最常见的副作用。研究已证明雷美尔通对轻度肝脏疾病、中重度慢性阻塞性肺病和轻重度OSA患者安全，属非管控药品。

（5）食欲素（Orexin）受体阻断剂：

Orexin是在下丘脑中与食欲有关的神经肽，可高度刺激与觉醒有关的脑区神经核和神经递质系统，有促觉醒的作用。而orexin受体拮抗剂可阻断来自外侧下丘脑和联系维持唤醒/警觉的低位脑干核的orexin能活动从而可以改善失眠症状。Orexin受体拮抗剂与GABA_A受体激动剂的机制完全不同。后者作用的GABA_A受体在脑中弥漫分布，通过抑制脑部神经元的活性来促进睡眠，因此易导致一些副作用如次日镇静、记忆紊乱、幻觉、反跳性失眠、躯体和心理性依赖。而orexin受体拮抗剂由于只选择性作用于介导唤醒和睡眠间转换的神经元，更注重处理失眠中的过度觉醒问题，可能比目前可利用的镇静性催眠药有临床优势^[21]。目前已进入或完成临床研究的是双拮抗剂秀弗热欣（Suvorexant）和almorexant(ACT-078573)。

美国默沙东公司研发的秀弗热欣已报批，并于2013年6月收到了FDA的完全回应函。专家委员会认可了该药的疗效，但关注较大剂量（成年人 40mg、老年人30 mg）时的次日嗜睡效应，建议厂家补充10mg以下的试验资料^[22]。一旦获得批准，秀弗热欣将成为第一个用于治疗失眠的Orexin受体拮抗剂。一项治疗原发性失眠的随机双盲对照研究显示，秀弗热欣不破坏睡眠结构，可减少主动觉醒时间，增加REM持续期和慢波活性，利于睡眠的诱导和维持。秀弗热欣总体耐受性好。不良事件呈剂量相关性增加，以嗜睡最多。4周治疗后提示没有反跳性失眠或撤药效应。尽管有些患者报告有次日思睡，但客观评估没有次日残留效应。

（6）选择性5-HT_2A反向激动剂

5-HT_2A是有基础活性的受体，即在没有配体存在情况下也有受体小下游信号活动。5-HT_2A反向激动剂通过结合基础活性受体，稳定它们，并降低下游信号，可选择性抑制网状激活系统唤醒环路内的5-HT能通路，促进睡眠巩固和增加慢波睡眠，但不影响睡眠发生潜伏期和总睡眠时间。动物学、志愿者或小样本失眠患者的研究也显示5-HT_2A拮抗剂和反向激动剂的突出特征是增加慢波睡眠。由于此药并不是通过镇静和催眠来达到改善睡眠的目的，所以它可以避免苯二氮卓类药物的记忆和精神运动损害^[9]。目前5-HT_2A反向激动剂尚没有被批准用于治疗失眠。已进入临床试验的5-HT_2A反向激动剂有eplivanserin、volinanserin、pruvanserin和nelotanserin这几种。

三、进一步展望

总之，失眠虽然看起来不算是危重症，但长时间的失眠会导致患者情绪及躯体上的多种障碍，影响生活质量，严重时甚至会危及生命。想要安全有效地治疗失眠并不是一件容易的事，还需要不断地研究探索。认知行为治疗因部分涉及失眠的病理生理学变化，因而具有疗效持续较长的优点。但是，目前和即将出现的失眠治疗药物因目标是通过调节睡眠-觉醒系统的暂时平衡而具有对症治疗的性质，它们几乎不涉及对失眠病理生理学的纠正，故疗效持续时间短暂，尽管起效迅速。目前失眠病因学上的过度唤醒（躯体、大脑皮质、认知、情绪四个维度的过度唤醒）理论已获得较多证据支持^[23,24]。应激系统（下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统）功能亢进是失眠患者躯体过度唤醒的客观表现^[25]。有关降低应激系统功能的治疗措施都可能具有治愈失眠的潜能。目前获得证明的具有这种效应的方法有认知行为疗法、部分补充和替代治疗方法（如锻炼、气功、瑜伽、针灸）、抗抑郁药治疗。下丘脑分泌的促肾上腺素释放激素既是内分泌激素又是神经地质或调制，其在失眠中的地位日益获得重视。对其在脑内受体的阻断将是开发新型失眠治疗药物的靶点。

参考文献（略）

表1. 我国目前临床常用于治疗失眠的药物基本信息