同时发生失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的临床管理

发表者：陈贵海人已读

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）和失眠是两种最常见的睡眠障碍^[1]。但两者共病的情况常见,临床上容易漏诊。睡眠呼吸暂停合并失眠的概念于1973年首次提出^[2]。后来用睡眠呼吸障碍^＋（SDB-plus）诊断同时存在OSAS和失眠的患者^[3]。随着认识的深入，现多称为同时发生的失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停（co-occurring insomnia and obstructive sleep apnea，CIO）^[4]。资料表明有22.0%～54.9%的OSAS患者报告共病失眠，而有29%～67%的失眠患者报告OSAS^[5]。最新报告显示CIO患者几乎占各自病例的50％^[4]。CIO比单一的失眠或OSAS对机体的损害更严重^[6]，但临床处理较困难，值得高度关注。

1 CIO的临床特征

OSAS与失眠之间不是单纯的症状组合，而是彼此相互影响。CIO患者的睡眠结构改变主要为入睡潜伏期延长、入睡后觉醒时间延长、睡眠效率下降、浅睡期延长、REM睡眠期缩短^[7]，同时患者的失眠表现为睡眠维持困难型远多于入睡困难型，且前者比后者有更严重的夜间OSAS症状和白天嗜睡^[8]。这提示入睡困难型CIO患者其失眠可能不是OSAS的结果，而是自身有过度唤醒（失眠的特征之一）的基础。心理学特征方面，CIO患者在睡眠相关性焦虑和行为的认知、一般性焦虑以及抑郁症状上均更像单纯失眠而不同于单纯OSAS患者^[5]。所以，失眠已成为CIO患者的特征性表现^[9]。同时，CIO患者的睡眠呼吸紊乱和低氧血症比单纯OSAS更突出，失眠与OSAS的严重性有正相关^[10]。另一方面，对于貌似单纯的失眠患者，也需要排除CIO。在106例慢性失眠患者中，15例患者（其中5例是重度OSAS）根据病史和体检诊断为单纯失眠，但后经多导睡眠监测证实为CIO^[11]。此外，CIO也联系着更严重的健康状况，更多的精神症状和慢性疼痛，更多共病其它睡眠障碍，更严重的日间嗜睡和认知损害，更高的心脑血管疾病风险^[5]。

2 CIO的发生机制

CIO的发生机制不明。最先出现的“OSAS－失眠”假设认为是先有OSAS，而重复的呼吸事件成为失眠的促发因素，若未处理，即成为失眠的维持因素。失眠与OSAS的严重性有正相关性的结果提示OSAS的严重程度可能是发生CIO的一个重要因素^[10]。但此假设尚未获得验证^[5]。“失眠－OSAS”假设认为失眠（延长的清醒和睡眠丧失）可能对咽喉肌张力产生负性影响，结果导致发生或恶化OSAS和低通气。鉴于OSAS是入睡后发生的障碍，睡眠维持困难型失眠似乎可能是联系OSAS的原因^[4,5]。另一种可能性是失眠和OSAS虽相互有病因学联系，但失眠可能有独立发生的原因（至少在入睡困难型失眠）^[4]。此外，失眠和OSAS的共同病理生理改变是下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴功能亢进，而HPA轴通过内分泌和代谢联系着OSAS和失眠^[4]。对于OSAS患者，若伴有精神病性共病（如焦虑、抑郁）也可以导致失眠。

3 CIO的治疗

CIO的治疗通常仅针对OSAS或失眠，只有当一线治疗失败时才考虑附加或同时治疗。但是，现有资料提示优化的治疗计划应当同时针对OSAS和失眠^[4,5]。可惜的是，到底该如何实施这种治疗计划没有明确指南。

3.1 气道正压治疗是否可缓解CIO患者的失眠？

尽管经气道正压（positive airway pressure，PAP）治疗后CIO患者的失眠减轻，但仍有一半或以上患者存在持续性中-重度失眠症状^[12]。有趣的是，OSAS症状越严重，经PAP治疗后失眠症状的改善可能越多（对临床处理有提示作用）。值得注意的是，少数没有或仅有轻度失眠的OSAS患者经PAP治疗后也可能出现失眠症状^[12]。在一项705例成人CIO患者的纵向研究中，根据基线时的失眠表现，分别考察起始（入睡困难）、中段（睡眠维持困难）和末段（早醒）失眠患者PAP治疗2年前后的失眠症状改变^[13]。结果表明PAP可显著性（而非彻底性）改善中段失眠，但恶化末段失眠，对起始失眠无效^[13]，且后两个失眠亚型患者对PAP的依从性差（OR＝0.56和0.53）^[13]。所以，需要因失眠亚型制定个体化治疗方案，以便CIO患者获益更多，增加对PAP的依从性。

3.2 治疗CIO应当两手抓

针对CIO的处理，目前的共识是同时处理OSAS和失眠^[5]。OSAS的一线治疗推荐是PAP，包括持续性PAP、双水平PAP和自动PAP。但是依从性很不理想，仅40-50%的患者可能规则使用，平均4.5-5.6 h每晚^[5]。

失眠对PAP治疗的依从性有消极影响。研究表明维持困难性失眠可预测对PAP治疗的差依从性^[14]。此外，CIO的持续性失眠与药物使用或共病无关，可能代表了一种独立的自我维持的障碍。所以，需要针对性干预。

对于失眠的治疗包括行为治疗（刺激控制、睡眠限制、认知行为治疗）和药物治疗两种方法^[15]。在一般人群，已经肯定行为治疗和药物治疗几乎有同等疗效，但前者的疗效更持久^[16]。行为治疗和药物治疗联合可能效果更好，且可能逐渐停止药物的使用。传统上治疗失眠的药物包括苯二氮卓和非苯二氮卓两类催眠药^[15]。其中苯二氮卓类安眠药具有成瘾性、依赖性、反弹效应及撤药综合征等潜在的不良反应，对OSAS患者还因中枢性呼吸抑制作用而延长睡眠呼吸紊乱的持续时间，故对于这类患者应慎用或禁用（严重时）^[17]。非苯二氮卓类催眠药包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆，其不良反应通常发生率要低一些或症状要轻一些^[17]，对CIO患者的安全性得到了一定提高^[18-19]。最新荟萃分析显示3 mg右佐匹克隆对OSAS的严重性有良性作用（使AHI降低）^[19]，值得临床使用时参考。右佐匹克隆还可以显著提高OSAS（并非特指CIO）患者对PAP的依从性^[20]。此外，临床上也常用小剂量（25～100mg）曲唑酮治疗失眠。在对OSAS患者的研究中，100mg曲唑酮可显著降低AHI而不恶化患者的缺氧状态^[21]。

关于CIO患者是应当先治疗失眠（优先使用认知行为治疗）还是先使用PAP治疗睡眠呼吸紊乱拟或是两者同时进行尚无成熟意见，仍在积极探索之中，但同时治疗可能对患者更具吸引力^[5]。

3.3 抗抑郁焦虑药物在OSAS或CIO治疗中的应用

OSAS患者共病焦虑抑郁障碍常见^[22-24]。这会降低对PAP治疗的依从性^[22,24]。由于焦虑抑郁可增加患者失眠的机会，从而进一步降低了PAP依从性。因此，消除OSAS或CIO患者的焦虑抑郁症状是治疗成功（持续接受PAP治疗；减轻日间嗜睡、疲劳、认知损害等症状）的关键。资料显示PAP治疗本身可能改善焦虑抑郁症状，但这种改善作用很大程度上源自安慰剂效应^[22,23]。最大的问题在于共病焦虑抑郁的OSAS或CIO患者本就很难接受PAP治疗，需要事先处理焦虑抑郁症状。

虽然认知行为治疗可以用于共病焦虑抑郁障碍的OSAS或CIO患者，但因需要专科治疗师而难以普及。新一代抗抑郁药具有不良反应小、对焦虑抑郁症状同时有效、价格相对便宜的特点。其中使用最多的是5-羟色胺再摄取抑制剂，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明。这类药物不但能改善患者的焦虑抑郁症状而提高生活质量，还能恢复OSAS或CIO患者亢进的HAP轴负反馈功能和慢性炎症状态改善患者的日间疲劳感、认知水平和代谢综合征^[24]。此外较长时间（＞4周）的抗抑郁药治疗可以改善睡眠。

4 结语

CIO常见于OSAS和慢性失眠患者。对于CIO患者，失眠并非一定是OSAS症状的直接后果，而更可能是一种独立的过程。处理失眠有利于提高对PAP治疗的依从性。目前的治疗共识是针对失眠和OSAS双管齐下，但具体方案需要参考失眠亚型、OSAS的严重程度、是否伴焦虑抑郁症状等而个体化。这是一个全新的临床领域，尚需要更多的临床研究提供证据。

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