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学术前沿

原发性纤毛运动障碍

发表者:龚德山 2267人已读

患 病 率:上海德济医院神经外科龚德山

真实发病率不详,估计为1/32,000,实际发病率可能高达1/15,000。

遗传模式:

常染色体隐性模式遗传

相关基因:

DNAI1和DNAH5基因突变占原发性纤毛运动障碍的所有病例的30%以上

相关病例:

我们分析很多有疑似病征的病例后,发现PCD发病率确实比预估的发病率更高。它虽然以隐性遗传为主,但有很多携带者也会有轻微症状。以下两个病例方便大家探讨:

1.父母无病征,女儿有受精障碍,无法生育。经检查分析发现女儿有DNAH1复合杂合突变,两个杂合位点分别遗传自双亲。该复合杂合可能导致输卵管纤毛发育异常,无法运输卵子和受精卵,导致受精障碍或宫外孕。这种情况,使用体外受精仍有可能受孕。

2.女性,长期咳嗽不愈,春天会加重,经检查发现有DNAH11 c.6004C>CT致病性杂合变异。呼吸道纤毛运动异常会导致慢性呼吸道感染。这种情况下,鼻黏膜活检即可确诊,患者需注意控制和预防呼吸道感染。

一、简介

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia;immotile cilia syndrome;PCD)的主要特征是慢性呼吸道感染、内脏转位,以及不孕不育(不育症HP:0000789)。该病的症状和体征是由纤毛和鞭毛发育异常引起的。

二、纤毛功能和病征

纤毛是从细胞表面向外伸出的,微小的手指状突起物。它们分布在呼吸道,生殖系统,以及其他器官和组织的内表层。鞭毛的尾巴是一种特殊的纤毛,它推动精子前进。 在呼吸道内,纤毛以协调的方式来回移动,将粘液推向喉咙,有助于消除肺部的粘液,细菌和微粒。大多数原发性纤毛运动障碍的患者婴儿会有先天性的呼吸疾病,这表明纤毛在清除肺部内的胎液方面具有重要作用。

1)呼吸道疾病

从幼儿期开始,患者会出现反复的呼吸道感染。由于呼吸道的纤毛失去正常功能,导致细菌仍停留呼吸道,从而引起感染。原发性纤毛运动障碍的患者会有常年的鼻塞和慢性咳嗽症状。慢性呼吸道感染会导致支气管扩张(HP:0002110),支气管是连接气管到肺部的通道,而支气管损伤则会产生危及生命的呼吸类疾病。

2)内脏异位

有些原发性纤毛运动障碍的患者,其胸部和腹部内的器官会出现生长异位。这种发育异常出现较早,在胚胎发育时候,这些内脏异位就已经确定了。约50%原发性纤毛运动障碍的患者都会出现内脏器官的镜像反转(全内脏反位HP:0001696)。例如,在这些患者体内,心脏是在身体的右侧,而正常人是在左侧。全内脏反位并不会引起任何明显的健康问题。

当原发性纤毛运动障碍的患者出现全内脏反位的症状时,他们也经常会有Kartagener综合征。 大约12%患有原发性纤毛运动障碍的人,会出现内脏异位综合征或内脏对称位,其特点是心脏,肝脏,肠,或脾脏发育异常。这些器官可能是结构异常或位置异常。此外,患者可能会缺少一个脾脏(无脾HP:0001746)或有多个脾脏(多脾HP:0001748)。内脏异位综合征的疾病原因是在胚胎发育过程中身体左右两侧的异常就已确立。患者之间内脏异位的严重程度也差别很大。

3)不育

原发性纤毛运动障碍也会导致不育。鞭毛有力的运动对于推动精子细胞到卵细胞是必不可少的。由于患者的精子不能正常移动,原发性纤毛运动障碍的男性患者通常是不育的。有些女性患者出现不孕症可能是由于输卵管内纤毛发育异常。 原发性纤毛运动障碍的另一个症状是反复的耳部感染(中耳炎HP:0000388),尤其是幼儿患者。中耳炎如果未加以治疗,可能会导致永久性耳聋。耳部感染可能与耳朵内部纤毛发育的异常有关。 少数病例中,原发性纤毛运动障碍的患者会有脑部液体累积(脑积水HP:0000238)症状,可能是由于脑部纤毛发育异常所致。

三、基因

PCD是一种影响纤毛活动性的基因异质性疾病,纤毛由大约250种蛋白质组成。 约90%的PCD患者具有纤毛结构缺陷,其中,大约38%的病例由两个基因(DNAI1和DNAH5)的突变引起。关于更多的基因缺陷和TEM(透射电子显微镜检查)表型的关联可参看附录。

四、诊断

一些PCD患者除了纤毛运动障碍,还合并有与纤毛感觉异常相关的疾病,如巴-比综合征、阿耳斯特雷姆综合征等,这些患者也会合并慢性呼吸症状甚至支气管扩张,与PCD有临床症状上的重叠,但其诊断较困难,常需临床医师的高度敏感性。

最常用于PCD诊断的方法是透射电镜检测,其他如纤毛动力试验、呼出一氧化氮(NO)测定、编码纤毛蛋白相关变异基因的检测等方法也可以考虑,但这些只有在大型诊疗机构才能进行。结合该病的一些特点,对于幼年发病、支气管扩张、小叶中心小结节或CT示树芽征的患者,应考虑PCD的可能性,高分辨CT和纤毛超微结构检查可为确诊提供重要依据。

PCD的低发病率和超微结构检测的高费用使得建立诊断标准很有必要(2016年11月,欧洲呼吸学会(ERS)发布了原发性纤毛运动障碍的诊断指南,原发性纤毛运动障碍的诊断比较困难,并且没有金标准。ERS工作组制定该指南主要是为原发性纤毛运动障碍的诊断测试提供循证建议。)。对于以下患者,应推荐进行纤毛检测:

① 经临床检查,排除了囊性纤维化、过敏、免疫疾病和α1抗胰蛋白酶缺乏等疾病,仍怀疑是PCD者;

② 内脏反位,伴长期慢性呼吸道感染者;

③ 有不明原因新生儿呼吸窘迫综合征者(如排除了新生儿透明膜病、吸入、肺炎、气胸、心血管或代谢疾病等)。ERS统计的有过报道的纤毛病症状评估:

五、治疗

PCD发病早,临床进展是可变的,在严重的情况下需要肺移植。早期诊断可以大大减少对感染的易感性。治疗PCD的药物必须能有效弥补纤毛功能的障碍,增加黏膜清除率,而目前尚无可使纤毛清除能力恢复的药物。因此,此类疾病的治疗仍以对症为主。

有呼吸道反复感染者,可用抗感染及促进痰液排除的药物治疗;病变局限有手术适应证者,可以进行手术治疗。使用胸部理疗技术进行治疗可以降低肺部感染的发生率并显着减缓支气管扩张的进展。从早期开始侵入性治疗鼻窦疾病可以减缓鼻窦长期损伤(尽管这尚未得到充分的证实)。观察到加强清除粘液,预防呼吸道感染和治疗细菌超重感染的积极措施可以减缓肺部疾病进展。此外,使用体外受精仍有可能受孕。

如果有类似症状的患者需要寻求帮助,可以联系我们做基因检测和分析。

附录:

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

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发表于:2018-05-15 09:39

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