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医学科普

子宫内膜异位症恶变预测及早期诊断(

发表者:宮喜双 2171人已读


子宫内膜异位症恶变预测及早期诊断王丹波,任 芳
作者单位:中国医科大学附属盛京医院妇产科,辽宁沈阳
110004
电子信箱:wangdb@sj-hospita.lorg
摘要:子宫内膜异位症(内异症)恶变的预测及早期诊断具有重要临床价值。病理诊断中,非典型
内异症为恶变前病理改变,病程长、高龄、雌激素、达那唑、月经频发及量多、二 英等均为内异症恶安阳市妇幼保健院妇产科宮喜双
变的高危因素。当内异症囊肿迅速增大、疼痛规律改变、CA125>200kU/L、影像检查见囊内乳头
等均提示恶变可能。分子机制研究将为内异症恶变的主要研究方向。
关键词:子宫内膜异位症;恶变;预防
中图分类号:R71  文献标志码:C
Abstract:Itwasofgreatclinicvaluetopredictand
earlierdiagnosethemalignanttransformationofthe
endometriosis(EMs).TheatypicalEMswasthepre-
cancerouslesionsinthepathologicaldiagnosisofthe
malignanttransformationoftheEMs.Longercourse
ofdisease,older,higherestrogenleve,ldanazo,l
polymenorrheaanddioxinwereallthehighriskfac-
torsforthemalignanttransformationoftheEMs.
Whenthesizeoftheectopiccystincreased,orthe
rhythmofpainchanged,ortheleveloftheCA125
wasover200kU/L,orpapillarieswereshowedin
thecystduringtheimageexaminationthemalignant
transformationofEMsmustbealerted.Thestudyon
themolecularmechanismwillbecomethemainre-
searchdirectionsforthemalignanttransformationof
theEMs.
Keywords:endometriosis;malignanttransformation;
prediction
  子宫内膜异位症(简称内异症)是妇科常见病,发病率
约占育龄妇女的15%左右。内异症虽为良性病变,但具有
恶性肿瘤的生物学特性,如广泛粘连、远处转移及易复发
等。内异症的恶变率平均为0·7%~1%,有学者报道高达
2·5%。近年来,随着内异症的发生率不断增高,

内异症恶变的病例数也在逐年增加,内异症恶变的预防、治疗等问题
在妇科领域也越来越受到重视,成为内异症研究的热点问
题之一。
卵巢为内异症及其恶变的最多发器官,恶变为卵巢癌
占全部病例的76%,主要病理类型为卵巢内膜样癌
(55·1%)和卵巢透明细胞癌(21·0%)。卵巢外内异症恶
变可见于肠道、盆腔、阴道直肠隔、阴道、剖宫产瘢痕等处,
以腺癌为主。目前,国际公认的内异症恶变的诊断标准为
Sampson提出的3个条件:(1)癌组织和异位内膜并存于同
一病变。(2)二者具有组织学相关性。(3)排除其他原发
肿瘤的存在。Scott在此基础上补充诊断标准,即镜下可见
异位子宫内膜向恶性移行的组织学证据。严格的诊断标准
使内异症恶变漏诊多、进行系统基础及临床研究的大样本
病例缺乏、基础研究严重滞后于临床需求。内异症广泛粘
连、浸润的病理特点使内异症恶变行无瘤术困难,手术分期
人为增加。因此,内异症恶变的预测及早期诊断,对改善预
后具有十分重要的意义。
1 子宫内膜异位症恶变前的病理变化
非典型子宫内膜异位症(atypicalendometriosis,aEM)
其形态以子宫内膜样腺体的异型性为主要特征。诊断标准
为:异位的内膜样腺上皮细胞核深染或淡染、苍白,伴有中-
重度异型性;核/浆比例增大,染色质增多;细胞密集,呈复
层或簇状突;可伴腺体结构不典型。符合上述3项或3项
以上者诊断方可确立。有学者认为持续的核深染和核呈角
现象也应加入aEM的诊断标准。研究表明,aEM可能是一
种“癌前病变”,或者类似于内异症与卵巢癌间的“交界性”
或“过渡状态”[1]。因为:(1)可以在卵巢内异症恶变中看
到这种核异型性与癌组织的直接连续。(2)aEM有DNA
非整倍体细胞群。(3)aEM与周围的内异症及卵巢癌有共
同的基因异常。研究表明,aEM发生恶变的概率明显增加。
因此,及时诊断aEM,并给予恰当治疗是预防内异症恶变的
关键所在。
另有研究发现,aEM并不能解释所有恶变病例,在某
些病例中可以发现内膜化生的组织学形态,这说明除了非
典型内膜上皮增生是内异症恶变的一条途径外,化生可能
也是有意义的癌前病变[2]。由此可见,临床上,对内异症
患者的病理检查中若发现同时伴有aEM或者内膜化生提
示内异症恶变的可能性增加。
2 子宫内膜异位症恶变的相关因素
2·1 一般因素
2·1·1 年龄 日本妇产科学会生殖内分泌委员会报告,随
年龄增长,内异症恶变的发生率增加,见表1。同时,有学
者对11例由内异症恶变成子宫内膜样卵巢癌的研究中发
现有8例发生于绝经后[3]。亦说明内异症恶变多发生于绝
经年龄妇女。因此,绝经后内异症应引起临床医生的重视。
巩俊玲等[4]指出绝经后出现不正常腹痛、腹胀,或绝经1年后

原有卵巢内异症包块未见明显缩小,或绝经后包块持续
存在,或绝经后新发现卵巢内异症包块,应警惕卵巢内异症
恶变。
表1 日本妇产科学会生殖内分泌委员会
报告年龄与内异症恶变的关系
年龄(岁)内异症囊肿例数卵巢癌例数恶变率(%)
<204600
20~1980110·6
30~3450451·3
40~2362974·1
≥504159121·9
2·1·2 病程 内异症病程越长恶变发生率越高,在内异症
恶变患者中约1/3有明确的EMs病史。Varma等[5]通过长
期随访,发现卵巢内异症发展为卵巢癌的概率约为
0·7%~1·6%,恶变的平均年份超过8年。同时亦有研究
表明发现卵巢内异症时年龄越小,其远期恶变发生率越
高[6]。
2·1·3 雌激素 高水平的雌激素,特别是伴肥胖是目前比
较公认的内异症恶变的危险因素。高水平的雌激素可通过
巨噬细胞促进异位内膜在腹腔内种植和生长甚至恶变,所
以,无孕激素拮抗的雌激素治疗可能在异位内膜恶变中有
一定作用,肥胖或绝经后内异症患者单纯应用雌激素治疗
更增加了恶变风险。Modesitt等[7]研究21例发生于卵巢
外的内异症恶变病例中发现有13例接受激素替代治疗,并
且多为雌激素替代治疗。同时,有学者认为根治术不彻底
亦为内异症恶变高危因素,因为可能存在残余异位内膜细
胞,而根治术后习惯选择单一雌激素替代治疗,也增加了异
位内膜恶变的发生率[8]。
2·1·4 达那唑 达那唑是内异症治疗的经典药物,然而,
研究表明它可能与卵巢癌具有相关性。Cottreau等[9]报道
应用达那唑治疗内异症可以将其发展为卵巢癌的危险性增
加3·2倍,而应用亮丙瑞林或那法瑞林治疗不会增加内异
症恶变危险性。主要是由于应用达那唑可使雄激素水平升
高,而雄激素过剩与卵巢癌发生、发展密切相关。
2·1·5 月经及孕产史 月经初潮早、周期短、绝经晚、较低
的孕产次等因素增加了月经期污染盆腔的机会,不但增加
内异症发生率,而且增加其恶变率。研究表明,未生育的卵
巢癌患者同时伴发内异症的发生率为已生育者的两倍,分
别为22·9%和12·6%[10]。有报道认为口服避孕药和妊娠
可降低雌激素水平、减少行经次数和月经量,从而减少内异
症及其恶变发生率。
2·1·6 环境因素 二 英是一种主要的环境污染物,具有
致癌、致畸毒性,动物实验已证实:二 英能促进内异症发
生、发展及恶变。其机制为:(1)增加黄体颗粒细胞凋亡而
扰乱E2分泌。(2)免疫毒性,使NK细胞毒作用降低、腹腔
液T细胞明显减少、巨噬细胞和T细胞功能异常、TNT、IL-
1、IL-2、IL-6、IL-8升高等。(3)通过升高局部IL-1α水平

干扰孕酮对MMP3的抑制能力,介导其对腹膜的侵袭,同时具
有调节和维持异位内膜血管生长的作用。(4)化学物质毒
性使DNA构象发生变化,引起下游基因表达紊乱,引起一
系列损伤、最终导致癌变。
2·2 子宫内膜异位症恶变的分子机制研究现状
2·2·1 杂和性丢失(lossofheterozygosity,LOH) LOH是
指在某一特定区域由于基因发生缺失突变,或染色体对中
的一条染色体的丢失而造成的一个等位基因的丢失。当
LOH发生在已有等位基因异常的抑癌基因位点时,可以导
致恶性肿瘤的发生。Jiang等[11]检测合并卵巢癌的内异症
组织和相应卵巢癌组织的LOH情况后,认为LOH参与了
内异症恶变过程并可能是内异症恶变过程中的早期事件。
Amanda等[12]发现内异症相关的卵巢癌病例中,内异症和
癌组织常能检测到同一等位基因的缺失,这些等位基因所
在的染色体包括3p、4q、5q、6p、7q、10q等,表明上述位点上
可能存在于内异症恶变的相关基因的缺失。
2·2·2 微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)
MSI是指由于参与配对错误修复的基因功能缺陷引起的微
卫星DNA长度发生改变,使其不能正常地发挥调控作用,
最终促发恶性肿瘤形成。钱建华等[13]研究发现内异症癌
变组的MSI的发生率为95·2%,提示MSI是内异症癌变中
的常见现象,且两者在某些位点MSI检出率有明显的增加
趋势,提示检出MSI的卵巢内异症可能有较高的癌变风
险。Ali-Fehmi等[14]发现:82·6%的卵巢癌、75%的aEMs
和53%的内异症存在微卫星不稳定性,表明微卫星不稳
定性很可能参与了内异症的恶变过程。
2·2·3 子宫内膜异位症恶变相关候选基因 研究显示,多
种基因异常表达与内异症恶变相关。(1)抑癌基因:PTEN
及p53基因均为抑癌基因。研究表明,在子宫内膜样癌、透
明细胞癌、卵巢内异症中,PTEN突变均发生于5、6外显
子,编码PTEN的磷酸化区域,这意味着PTEN抑癌基因失
活是三者相似的癌变机制,可能也是内异症恶变的机
制[15]。Sainz等[16]报道,80%以上的内异症恶变及aEM
患者p53蛋白过度表达,而其在正常子宫内膜及异位内膜
中很少表达。提示p53基因突变在内异症恶变中起重要作
用。(2)原癌基因:K-ras是一种原癌基因,研究发现,当K-
ras表达与PTEN缺失同时存在时,7周内就可导致内异症
恶变为卵巢内膜样腺癌,表明了K-ras基因与内异症恶变
的相关性[17]。(3)其他:Kato等[18]研究发现肝细胞核因子
1β(HNF-1β)的过表达可能通过使异位症的内膜上皮细胞
产生凋亡抵抗从而导致恶性肿瘤,尤其是卵巢透明细胞癌
的发生。另外,研究表明错配修复基因1(hMLH1)等基因
异常都可能在内异症恶变中发挥重要作用[19]。
以上内异症恶变的相关分子生物学研究,为从分子生
物学角度对内异症恶变的预测和早期诊断奠定了基础,然
而,目前研究的内异症恶变相关基因及染色体异常发生于
多种肿瘤中,缺乏特异性。同时,内异症恶变病理取材的局
限性及大样本病例缺乏,对其研究的范围及深度亦较局限,

未能全面科学地认识内异症恶变的分子机制。因此,深入
研究内异症恶变的分子机制,进一步发现可用于内异症恶
变诊断及筛查的特异性基因,是内异症恶变相关研究的重
点所在。
2·3 子宫内膜异位症恶变与在位内膜生物学特性的相关
性 “在位内膜决定论”是近年来国内外研究内异症发病
机制的热点理论,该理论认为内异症发病与否取决于患者
在位内膜的特性,目前已取得遗传学,细胞生物学,基因组
学、蛋白质组学等方面实验依据,表明了异位内膜与在位内
膜的相关性。
在位内膜和异位内膜在共同的致癌因素作用下,可能
同时发生癌变。据报道,约30%的卵巢子宫内膜样癌与内
异症有关,子宫内膜癌和卵巢癌同时发生的病例中伴有内
异症者占54·5%[20]。而最常见的组织学类型是内膜样癌,
支持在位及异位内膜同时发生恶变的理论。Daniela等[21]
发现在内膜癌、卵巢癌双原发病例的癌组织中同时存在
hMLH1甲基化,提示共同的基因异常导致在位与异位内膜
同时发生了恶变。Vigano等[22]对内异症恶变病例的Meta
分析显示,异位内膜与在位内膜的恶变率及组织学类型相
似,在位内膜与异位内膜基因表达异常也可能具有相关性。
通过在位内膜相关异常标志物的检测,可能对难以早期发
现的内异症恶变具有预测及早期诊断作用。
3 子宫内膜异位症恶变预防及早期诊断
凡是内异症患者具有以下内异症恶变的高危因素应加
强监测、密切随访,警惕内异症恶变的发生:(1)年龄>50
岁的绝经年龄妇女。(2)内异症病程高于8年。(3)具有
较高雌激素水平或接受雌激素替代治疗者,特别是伴肥胖
者。(4)应用达那唑治疗者。(5)月经初潮早、周期短、绝
经晚、孕产次低。(6)具有二 英污染环境接触史者。
目前,内异症恶变尚无明确的预防措施,以下内异症患
者的处理方案可能会有助于减少恶变的发生:(1)当异位
囊肿直径>6cm时,应选择手术治疗。(2)慎用穿刺抽液方
法。(3)高危人群根据年龄及生育要求适当放宽根治性手
术的指征。(4)保守性手术切除的标本,如发现非典型增
生或内膜化生的病变,应长期密切随访。(5)绝经后的患
者,以选择根治性手术为宜。
同时,当内异症患者出现以下临床表现时,应注意其发
生恶变的可能性:(1)卵巢内膜异位囊肿直径>10cm或有
明显增大的趋势。(2)于绝经后复发,疼痛节律改变,痛经
进展或呈持续性腹痛。(3)影像学检查发现卵巢囊肿内有
实性或乳头状结构,或病灶血流丰富。(4)血清CA125水
平过高(>200kU/L)。(5)超声下卵巢内膜异位囊肿内容
物变得稀薄(细光点减少)。
总之,随着内异症发病率的增加,内异症的恶变问题应
引起临床医生的足够重视。以下问题应予以认真思考:对
于内异症患者来说,进入围绝经期是更安全还是更多恶变
概率?卵巢异位囊肿患者经介入治疗后包块缩小但尚残留的异位

内膜组织是否成为了恶变的隐患?而由此引发的围
绝经期内异症患者的治疗方案及介入治疗的适应证等问题
有待于进一步深入探讨。

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(2010-05-25收稿)

 

 

 

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发表于:2014-01-25 22:58

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