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奥沙利铂联合卡培他滨治疗高龄晚期贲门癌的临床研究

发表者:高社干 5764人已读

随着现代生活质量的不断提高,人们的生命明显延长,老年贲门腺癌(Gastric cardiac adenocarcinoma, GCA)的发病率逐渐上升,且绝大多数就诊时已为晚期,所以能够实施手术的机会就相当少[1,2]。因此,对于晚期GCA患者,化疗应该作为首选,但是化疗具有双重性,既有抗肿瘤作用,又同时伴有明显的毒副作用,而老年群体有特殊的疾病和生理特点,各脏器机能的退化,免疫力、抗病力、耐受性较常人差,因而耐受肿瘤化疗的能力亦减低,相应的治疗毒副作用更明显,故晚期消化系肿瘤过去常放弃化疗,只给以支持对症治疗,丧失了治疗的机会[3,4]河南科技大学第一附属医院肿瘤科高社干

因此,对高龄晚期GCA患者,寻找一种有效且毒副作用较轻的化疗方案,甚为重要。我院自2004年6月~2006年6月使用艾恒即奥沙利铂(Oxaliplatin, L-OHP)联合希罗达即卡培他滨(Capecitabine, CAPE)治疗75岁以上高龄GCA患者,取得了良好的疗效且毒副反应小。

1 材料与方法

1.1 一般资料

80例GCA患者均经病理学诊断证实,均为初治患者,所有患者近期有进水/进食困难,呕吐粘液,贫血,消瘦等症状,狭窄程度评定以stooler分级[5]结合钡餐检查结果为标准(表1),其中,Ⅲ级吞咽困难59例,Ⅳ级吞咽困难18例,Ⅴ级吞咽困难3例。所有患者TNM分期均为Ⅲb~Ⅳ期,KPS评分≥60分,血常规、肝肾功能、心电图基本正常,预计生存期>3月,无其他化疗禁忌证,均为首次化疗,治疗前后做CT检查,均由同一名医师评价疗效。

根据WHO对老年人最新定义:65岁以前算中年人,65岁以上到74岁是青老年人,75岁到90岁才算高龄老年人。把所有患者分为二组,其中>75岁的列入高龄老年组,其余的为对照组,详细情况如下:高龄组:38例,其中男25例,女13例,年龄75~89岁,中位年龄79.5岁;对照组:42例,其中男26例,女16例,年龄55~74岁,中位年龄64岁。


表1 贲门癌狭窄程度评定

Table 1  The standard of Gastric Cardiac Adenocarcinoma stenosis

临床分级

进食情况

贲门钡餐直径(mm)

普食

8~10

半流质

6~8

流质

4~6

口水

2~4

口水返流

0~2

1.2治疗方法 

XELOX方案:L-OHP 65mg/m2+5%葡萄糖500mL静脉滴注2h,d1、d8;CAPE 1000mg/m2,1天2次餐后半小时口服,d1~14,21天为1周期,连续4~6个周期,同时口服大剂量B族维生素片以减轻药物反应,用药期间禁冷食、冷饮及接触冷水。化疗前均给予托烷司琼5mg,qd,静脉滴注,奥美拉唑40mg,bid,静脉滴注,加强对症治疗,必要时给予重组细胞集落刺激因子治疗,化疗期间按需给甲地孕酮,增强食欲,加强营养。每周复查血、尿、便常规、心电图、肝肾功能,进行KPS评分测定,必要时给对症治疗,所有入组病例均化疗4周期以上,平均达5个周期。于化疗2周期后复查CT和钡餐,评价肿瘤化疗敏感性和吞咽不利改善情况,化疗完全结束后1周和4周,分别复查CT,评价近期疗效和毒副作用。

如果患者化疗前出现Ⅳ级以上吞咽困难,影响化疗,化疗前1周均给以Savary-Gilliard锥型硅胶扩张器扩张后置入胃管,给高蛋白富含维生素流质鼻饲,待化疗2个周期后,视情况拔出胃管。

1.3 评价标准

1.3.1 化疗敏感性评价标准

化疗敏感性评价标准采用1998年欧洲癌症研究与治疗协会(EORTC)、美国国立癌症研究所(NCI)、加拿大国立癌症研究所(NCIC)提出的《抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定标准》(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]。化疗2个周期后复查CT增强扫描,以>2cm的肿瘤最大径之和对比基线片评价疗效。完全缓解(complete response, CR):治疗后,所有病灶完全消失; 部分缓解(partial response, PR):治疗后所有肿瘤最大径之和缩小至少30%;疾病进展(progressive disease, PD):治疗后所有肿瘤最大径之和增大20%以上或者最少出现一个新病灶; 疾病稳定(stable disease, SD):治疗后所有肿瘤最大径之和介于PR和PD之间。

1.3.2 症状(吞咽困难)改善评价标准

症状改善评价标准评定根据贲门钡餐腔径直径治疗后较治疗前增大的倍数及进餐情况[7]:完全缓解(Complete Response, CR):≥2倍并能进普食;部分缓解(Partial Response, PR):>1倍并能进半流质食物;无变化(No Change, NC):增大但仍<6㎜且只能进流质食物;进展(progressive disease, PD):缩小且不能进流质食物。

1.3.3 近期疗效评价标准

化疗结束后1周和4周分别复查CT,测量化疗前后肿瘤面积(指肿块两个最垂径的乘积),评价标准[8]为:完全缓解(CR):可见的病灶完全消失,超过1个月;部分缓解(PR):肿块缩小50%以上,时间不少于4周;无变化(NC):肿块缩小不及50%或增大未超过25%,持续4周以上;进展(PD):一个或多个病变增大25%以上或出现新病变。

1.3.4 毒副反应评价标准

毒性反应评价标准按WHO抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准[8]观察和判断,分为0~Ⅳ度。

其中手足综合征不良反应按Levi专用感觉神经毒性标准[9]评定。无不良反应为0级;感觉异常和感觉迟钝(愚钝),7d可完全消失为I级;21d内可完全消退为II级;不能完全消退为III级;感觉异常或感觉迟钝伴有功能障碍为IV级。每天化疗结束时,及出院后第7天、第21天均由专人进行毒性反应发生、毒性反应的程度及持续时间的评估。

1.3.5 统计方法

采用SPSS 10.0统计软件处理,各组间的比较采用X2检验。显著性水准取α=0.05。

2 结果

2.1 化疗敏感性 

采用XELOX方案化疗2周期后,复查上腹部CT,测量肿瘤最大直径变化(图1,图2),评价两组化疗敏感性(表2)。

                   表2 化疗敏感性比较              例(%)

      Table 2  The compare of chemotherapy responsive   case(%)

临床分组

CR

PR

SD

PD

CR+PR

高龄组(n=38)

4(10.5)

25(65.8)

9(23.7)

0(0)

29(76.3)*

对照组(n=42)

5(11.9)

28(66.7)

9(21.4)

0(0)

33(78.6)

注:*χ2=0.058,P=0.809  label: *χ2=0.058,P=0.809

2.2 症状(吞咽不利)改善情况

采用XELOX方案化疗2周期后,复查上消化道钡餐,测量贲门钡餐直径变化(图5,图6),询问患者进食情况,评价两组症状改善情况(表3)。

               表3 贲门梗阻症状改善情况比较       例(%)

          Table 3  The compare of swallow improve    case(%)

临床分组

CR

PR

NC

PD

CR+PR

高龄组(n=38)

8(21.1)

25(65.8)

5(13.2)

0(0)

33(86.8)*

对照组(n=42)

4(9.5)

30(71.4)

8(19.0)

0(0)

34(81.0)

注:*χ2=0.509,P=0.476    label:*χ2=0.509,P=0.476

2.3 近期疗效

采用XELOX方案化疗结束1周和4周后,分别复查上腹部CT(图3,图4),测量肿瘤最大直径变化,评价两组近期疗效(表4)。

              表4 化疗近期疗效比较               例(%)

      Table 4  The compare of chemotherapy efficacy    case(%)

临床分组

CR

PR

SD

PD

CR+PR

高龄组(n=38)

10(26.3)

20(52.6)

6(15.8)

2(5.3)

30(78.9)*

对照组(n=42)

10(23.8)

23(54.8)

7 (16.7)

2(4.8)

33(78.6)

注:*χ2=0.002,P=0.967     label:*χ2=0.002,P=0.967

2.4 毒副反应 

两组治疗耐受均较好,高龄组和对照组分别有3例和2例严重(Ⅲ度)的手足综合征不良反应,给予外用湿化剂(如凡士林软膏、尿素酯等)和口服维生素B6后有一定的缓解,均无延迟化疗。其他的化疗相关不良反应,均为Ⅰ度和Ⅱ度,具体见下表(表5)。


表5 化疗毒副反应比较               例

Table 5  The compare of chemotherapy toxicity    case

毒性反应

高龄组(n=38)

对照组(n=42)

P

0

I

II

III

IV

0

I

II

III

IV

白细胞减少

22

12

4

0

0

21

15

6

0

0

P>0.05

血小板减少

34

2

2

0

0

37

3

2

0

0

P>0.05

贫血

22

12

4

0

0

24

13

5

0

0

P>0.05

肝功能(ALT/AST)

32

4

2

0

0

35

5

2

0

0

P>0.05

口腔粘膜炎

33

4

1

0

0

37

4

1

0

0

P>0.05

恶心/呕吐

33

3

2

0

0

31

8

3

0

0

P>0.05

腹泻

24

10

4

0

0

28

10

4

0

0

P>0.05

肾功能(BUN/Cr)

38

0

0

0

0

42

0

0

0

0

P>0.05

发烧

38

0

0

0

0

42

0

0

0

0

P>0.05

过敏反应

38

0

0

0

0

42

0

0

0

0

P>0.05

脱发

25

12

1

0

0

26

15

1

0

0

P>0.05

手足综合征

14

16

5

3

0

19

15

6

2

0

P>0.05

心电图

38

0

0

0

0

41

1

0

0

0

P>0.05

3 讨论

由于老年人的特殊情况,老年人化疗的药物动力学特性[10]:1) 吸收力降低;2) 胃的动力和分泌减少;3) 内脏血流减少;4) 吸收面积减少;5) 水溶的动因减少;6) 水的容量减少;7) 血清白蛋白减少;8) 血红蛋白减少;9) 肝脏对药物解毒能力差,因此,机体对药物的药代动力学、药代效力学及不良反应方面的改变明显不同于中青年患者[11]。一般认为对老年人进行化疗,要慎重,如果用常规剂量,老年人不能忍受,一旦发生严重并发症,易产生多脏器功能不全,往往不能取得改善生活质量或延长生存时间的效果,如减小用量,又不能取得应有的治疗效果,因此,许多专家不主张对高龄患者进行全身化疗[12]

本研究用L-OHP及CAPE分别替代PDD和5-Fu组成XELOX方案,用于高龄晚期贲门癌,目的在于:1) 应用新药提高疗效;2) 减轻毒副反应,提高耐受性。3) 为高龄体质差的患者提供治疗机会。

L-OHP是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物,作用机制与其他铂类化合物一样,通过形成铂化DNA结合物而抑制DNA的合成,并且抑制DNA的修复,最终导致细胞死亡,由于L-OHP在体内与DNA结合的速率较顺铂快10倍以上,结合牢固,有更强的细胞毒作用,此外,奥沙利铂所独有的二氨基环己烷(DACH)基团避开了顺铂的某些耐药机制(如错配修复缺陷和旁路复制机制)[13],因此,L-OHP具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性,与顺铂和卡铂无交叉耐药性。L-OHP的毒性反应轻,消化道毒性比顺铂少,骨髓抑制较卡铂轻微,肾毒性低,不需水化,其主要毒性为外周感觉异常并随着累积剂量增加而加重。CAPE是一种新的口服肿瘤内激活氟脲嘧啶类抗肿瘤药,具有独特的肿瘤内选择性激活途径,口服后被小肠黏膜以原形吸收,随后在肝脏内经羟酸酯酶转化为5\"-DFCR,然后被主要存在于肝脏和肿瘤组织内的胞苷脱氨酶转化为5\"-DFUR,5\"-DFUR在肿瘤组织内被肿瘤相关的血管生成因子胸苷磷酸化酶(TP)转化为抗肿瘤活性药物5-Fu,明显提高了肿瘤内的药物浓度,同时,由于正常组织中的TP活性较低,可以明显降低正常组织中的药物浓度。这种靶向治疗作用既可以提高药物的抗肿瘤作用又减少了药物的全身毒性作用[14]。同时,CAPE持续口服给药14天,更符合其时间依赖性的药理特点,增加了疗效。

研究表明L-OHP和CAPE分别有望取代顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的一线治疗[15]。有一定的疗效作用,安全性较好[16,17],可以耐受[18,19],并且,KPS≤70的老年晚期胃癌患者[20]也可以使用,但是,对于高龄晚期GCA的研究未见报道。

我们的研究结果显示高龄组GCA对XELOX方案化疗的敏感性、症状改善情况以及近期疗效与对照组比较无显著性差异,另外,在毒性反应方面,两组也无显著性差异,除手足综合征外,均未见III度反应,化疗期间未明显影响生活质量。从本研究结果来看,即使某些高龄患者由于贲门梗阻,已经不能进食,也不是治疗的禁忌症,仍然有治疗的希望,在鼻饲保证营养的情况下,也可以达到治疗效果,为患者生存提供了一个比较好的机会。

总之,L-OHP联合CAPE治疗晚期GCA有效率高,毒副反应轻,可改善晚期患者生存状况,延长生存期,对于晚期体质差的高龄患者,是安全可靠的化疗方案,因此,我们认为对于高龄晚期GCA患者,不应该放弃化疗,同时,也不应固守年龄禁忌症,而应该参考生理年龄,以KPS评分为标准,积极治疗,在保证营养、能够进食(包括鼻饲)的条件下,给予化疗,当然,我们不主张对KPS<60分的患者进行化疗。

本研究的两组疗效均高于文献报道[15-19]的胃癌XELOX方案化疗效果,可能是本研究的患者均为初次治疗,敏感性好,也不存在耐药性,而文献中的研究对象中有一定比例的复发和治疗失败的患者,其次本研究所选患者大部分为Ⅲb期,基本为局部晚期,广泛转移的少见,另外,也有可能GCA对XELOX方案比胃癌效果更好,此外,本研究仅对近期疗效做出了评价,效果满意,远期疗效如何有待于进一步研究。

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发表于:2009-04-16 21:40

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