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学术前沿

软组织透明细胞肉瘤遗传学、分子生物学及现有治疗的进展

发表者:郭仁宏 435人已读

透明细胞肉瘤以前称为软组织恶性黑色素瘤,是一种预后较差的肿瘤,主要影响20到40岁之间的青壮年。这种肿瘤与肾透明细胞肉瘤不同,肾透明细胞肉瘤是一种罕见的小儿肾肿瘤,有着高度可变的组织形态和和骨转移的偏爱。方便起见,"透明细胞肉瘤"一词在本综述中指软组织透明细胞肉瘤。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

透明细胞肉瘤是1965年由Franz Enzinger首次识别的与肌腱和腱膜相关的软组织肉瘤,其形态独特,与纤维肉瘤、滑膜肉瘤显著不同。从那时起,许多新的技术包括细胞遗传学染色体核型分析、聚合酶链反应(PCR)、荧光原位杂交技术、组织芯片等应用不仅促进透明细胞肉瘤的诊断,而且也促进了对透明细胞肉瘤的分子生物学和遗传学的理解。但是仍有许多问题未知,如染色体易位这种遗传学异常为什么会导致这个对化疗抵抗的软组织透明细胞肉瘤。

透明细胞肉瘤的临床特点

大多数患者发生在二十至四十周岁,多发生在在四肢远端,尤其是脚和脚踝固定肌腱和腱膜部位,但发生在手臂、手及躯干的病变也常见。透明细胞肉瘤多累及较深,很少为皮下组织或真皮起源。

透明细胞肉瘤是一种局部侵袭性肿瘤,复发和转移率很高(高达50%)五年疾病存活率报道为50-67%,但患者不能长期生存,因为许多患者在切除后超过五年后出现肺、骨转移。10年及20年的疾病存活率分别为33%和10%,反映的事实是目前的化疗效果在预防手术治疗后的转移方面作用

尽管整体上罕见,据报道透明细胞肉瘤是20-40岁患者的脚和脚踝部位的除滑膜肉瘤外的第二个最常见的恶性软组织肿瘤(Kaposi肉瘤除外),因此,位于肌腱部位且和肌腱/腱膜有关是一个有价值的诊断线索。很少能发现有骨破坏或者坏死,导致在活检前对肿瘤的高度恶性潜能估计不足。

病理方面

大体上,透明细胞肉瘤是多是卵圆形,有生长缓慢的历史,与其高转移性潜能不太一致。切面可以见到红棕色、灰色等不同的切面。透明细胞肉瘤的诊断目前根据病理组织学、免疫组化(IHC)和分子检测(最常用的荧光原位杂交)的结果,与恶性黑色素瘤鉴别。透明细胞肉瘤显示束状梭形或多边形细胞,有纤维隔离细胞。

在细胞水平上,透明细胞肉瘤的恶性程度有可能是欺骗性的。在组织学上,很少有明显的核分裂,有丝分裂的核既不是浓染的也不是多形性,少有变异。黑色素颗粒较多,免疫组化检测透明细胞肉瘤细胞几乎都显示恶性黑色素瘤的标记如S-100,HMB45和melan - A,但melanin不常显示。

诊断技术:病理学涉及手术切除组织标本的镜检诊断。病理学家往往能够通过细胞的形状和细胞的生长模式来识别特定的疾病。免疫组化的方法这可以帮助,它使用抗体染色病变组织中表达的关键蛋白质,以区别于显微镜类似的疾病。荧光原位杂交技术(FISH)是一种基因(DNA)的分子测试,可以应用到显微镜玻片,检测疾病如癌症中的基因易位、扩增、或缺失,以进一步巩固在困难情况下的诊断。

透明细胞肉瘤显示不同水平的黑素细胞分化,根据是肿瘤的免疫组化标记显示黑色素细胞的多种特征。目前认为透明细胞肉瘤是从与黑色素细胞共同来源的神经嵴细胞前体来的,而不是从分化黑色素细胞来的。有趣的是,有证据支持透明细胞肉瘤的恶性黑色素分化是激活黑素细胞特异性转录因子的结果,如眼球相关的转录因子(MITF)。EWSR1/ATF1透明细胞肉瘤的重要分子事件。

透明细胞肉瘤的目前治疗和未来前景

目前的透明细胞肉瘤的治疗是有限的,在许多中心进行广泛的手术切除和放射治疗。只有极少部分透明细胞肉瘤在传统的细胞毒性化疗方案下显示部分缓解或病情稳定。然而,透明细胞肉瘤中发现的高度上调的c-Met、ErbB3等表明,受体酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼,克唑替尼和表皮生长因子受体抑制剂的药物可能是值得研究的。

化疗与靶向治疗 重要的是要注意传统的化疗和靶向治疗之间的差异。化疗药物会影响积极分裂的细胞,因此不针对的癌细胞。因此,在快速增长的癌症中化疗是最好的,但有严重的并发症如影响那些增殖迅速的非恶性细胞如血液和免疫细胞(导致贫血和免疫抑制),毛囊细胞(导致脱发)。靶向治疗是不同的有针对性的治疗,他们只针对特定分子的目标,推动肿瘤扭转其特定的致癌行动。这种疗法是在理论上改善了化疗,因为他们预期能制止和扭转引起癌症的确切分子事件(如活跃的信号蛋白),而不是仅仅这些事件的结果(如不受控制的生长和分裂)。

受体酪氨酸激酶抑制剂

受体酪氨酸激酶增殖信号传输到细胞核,通常在肿瘤细胞开启太强烈,使它们的生长和分裂加速。受体酪氨酸激酶抑制剂抑制癌症细胞中受体酪氨酸激酶过度激活的增殖信号。血小板衍生的生长因子受体(PDGFR),血管内皮生长因子受体(VEGFR),和c-Kit的多激酶抑制剂舒尼替尼,有助于抑制所有受体酪氨酸激酶所致的癌细胞增殖,是美国FDA批准的用于治疗肾细胞癌和胃肠道间质瘤。在第二阶段的临床试验中有56个透明细胞肉瘤的病人,只有一个已经被证实有部分反应。VEGFR / c-kit的抑制剂帕唑帕尼在2012年被FDA批准为治疗软组织肉瘤。其他的靶向治疗药物包括克唑替尼等。其他的治疗包括一些小分子抑制物及HDAC.

结论

透明细胞肉瘤是一种发生在青壮年的预后极差的高度恶性肿瘤,在很大程度上是由于缺乏应对的化疗。诊断主要根据活检病理及IHC染色,往往需要为EWSR1/ATF1或其变种进行分子检查,以排除恶性黑色素瘤等常见的疾病。EWSR1/ATF1这种融合蛋白的直接抑制剂尚未开发,但透明细胞肉瘤和相关的易位已经有了大量的探讨,并有可能开发出有针对性的治疗方案。

透明细胞肉瘤的遗传学、分子生物学及现有治疗的进展。


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发表于:2021-05-19 19:00

患者评价
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    h***4 2021-05-20

    送出30个暖心 诚心诚意

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    h***4 2021-05-20

    感谢郭主任普及医学知识,郭主任医者仁心!

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    h***e 2021-05-20

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