郭兆安_好大夫在线
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 4.6

在线服务满意度 100%

在线问诊量 9308

左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 临床经验 心意礼物 患友会
郭兆安

郭兆安

主任医师 教授
在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 临床经验 心意礼物 患友会

学术前沿

糖尿病肾病发病机制研究进展

发表者:郭兆安 1457人已读

糖尿病人群中糖尿病肾病(DN)发病率约为20%~40%,是糖尿病的主要并发症和死亡原因。近年来随着糖尿病患者人数的快速增长,DN 的发病率逐年上升,在一些国家或地区已经成为终末期肾病(ESRD)的首位原因。山东中医药大学附属医院肾病科郭兆安

DN 早期主要的病理改变为肾小球肥大,肾小球和肾小管基底膜的增厚及系膜区细胞外基质(ECM)的进行性聚积;后期是肾小球、肾小管间质纤维化,最终导致蛋白尿和肾衰竭。DN 的发病机制复杂,其确切机制尚未明确,目前的研究结果提示代谢紊乱、血流动力学改变、炎性反应机制、细胞因子、氧化应激、遗传因素、激肽系统及自噬等多种因素参与了DN的发病。现将近年来有关DN发病机制的最新研究成果综述如下。

一.代谢紊乱

1.糖代谢紊乱:

⑴ 血糖:高血糖作为DN 最主要的致病因素,在DN发病的各个环节中起核心作用。近期的研究还表明,2型糖尿病患者波动性高血糖与DN发病相关,且比持续性高血糖危害更大。波动的葡萄糖浓度对肾小球系膜细胞的损伤以及促进细胞凋亡方面较恒定葡糖浓度更严重,是导致DN发生和发展的原因之一。

糖尿病患者血糖水平、糖化血红蛋白水平和血糖波动指标均明显与氧化应激状态相关,所以,对糖尿病患者血糖的管理不仅要注重高血糖的控制,更要避免导致血糖波动的因素。

⑵ 糖基化终末产物的生成:糖基化终末产物(AGEs)是高糖状态下葡萄糖和蛋白质、脂类及核酸等发生的一系列非酶性生化反应的产物。

李雪竹等研究发现,AGEs 使肾间质成纤维细胞单核细胞趋化蛋白1(MCP⁃1)mRNA 表达增加;上调G 蛋白耦联受体、超氧化物歧化酶和基质Gla 蛋白表达,基质Gla 蛋白能和细胞整联蛋白相互作用,促进基质细胞的变形、迁移和合成ECM;AGEs可下调核因子κB(NF⁃κB)抑制因子的表达,从而激活NF⁃κB,促进DN 的进展。

AGEs 与人肾小球系膜细胞(HMCs)共培养产生氧化应激,其机制可能为:下调二氢叶酸还原酶(DHFR)蛋白水平,影响四氢生物蝶呤(BH4)的生物补救合成 途径,导致BH4 减少从而加重DN 中的氧化应激;HMCs 中O2-水平、NADPH 氧化酶4(NOX4)均明显增加,且O2-的水平与NOX4表达呈正相关,NOX4激活引起氧化应激,参与DN的发生与发展。

⑶ 多元醇代谢通路过度活化:醛糖还原酶(AR)是多元醇代谢通路的限速酶。生理情况下,AR对葡萄糖的亲和力很低,多元醇代谢通路处于抑制状态。

高血糖条件下,AR 以及多元醇代谢通路被激活,导致山梨醇蓄积于肾脏。由于细胞膜对山梨醇的通透性较差,其氧化生成的果糖又不易代谢,导致细胞内山梨醇和果糖聚积,渗透浓度明显升高,导致细胞水肿。

此外,醛糖增多致细胞外基质的胶原成分非酶糖基化作用增强、胶原增加、胶原水合增加、细胞肌醇减少、基底膜增厚,进而干扰Na+ ⁃K+ ⁃ATP 酶活性,导致细胞代谢和功能损伤。

细胞实验发现,AR在肾小球硬化过程中起一定作用,其基因参与了系膜细胞中转化生长因子βl(TGF⁃βl)诱导Fibronectin 表达过程的调控,这一过程可能与蛋白激酶C 信号通路的活化和细胞外信号调节激酶信号通路的活化有关。

AR 还可导致小鼠肾组织纤维化,其中一部分是通过调控miR⁃200a/miR⁃141 对Fibronectin 和转化生长因子β2 等促纤维化基因的沉默而实现的。醛糖还原酶基因缺失可显著减缓DN的进展,抑制醛糖还原酶有助于DN的预防和治疗。

2.脂代谢紊乱:

糖尿病患者除表现为糖代谢紊乱外,还常伴随脂代谢紊乱,是DN 发生的重要危险因素之一,与慢性肾衰竭病情的进展密切相关。脂代谢紊乱越严重,DN 发生的概率越高。

DN 患者当血脂过高超过脂肪组织的储存和分解代谢能力,可沉积在非脂肪组织,造成该组织或器官的损害。脂质在肾小球沉积,可刺激基底膜细胞增殖,ECM聚集;渗入肾小球的巨噬细胞和单核细胞吞噬脂质增多,形成泡沫细胞,进而加重肾小球硬化。

Yokoyama 等发现,多不饱和脂肪酸饮食可通过减少脂质在肾脏的沉积,延缓糖尿病肾病的进展。血清游离脂肪酸(FFA)的改变可反映糖尿病脂代谢紊乱状况,FFA增高 在胰岛素抵抗和DN 的发病机制中发挥重要作用,DN 患者FFA的变化提示早期肾小球基底膜损伤。动物实验进一步证明,高脂血症可以激活S100A8⁃TLR4 信号转导通路,导致DN肾小球损伤。

3.肥胖

肥胖尤其是腹型肥胖可通过DN 发病机制中的多种途径,如糖代谢紊乱、脂质代谢异常、血压升高等,导致DN 的发生发展,为DN 发生的独立危险因素之一。

另外,腹部脂肪组织可以分泌一系列的脂肪细胞因子,其在调节神经内分泌系统、自主神经系统、生殖系统、免疫系统功能及维持体内能量平衡方面有着重要作用,这些细胞因子可以单独或者相互作用,从而导致肥胖及其相关肾损伤的发生。

二.血流动力学改变

1. 血液流变性异常:DN 初期,高血糖使肾内血流动力学出现异常,肾小球高灌注、高压力、高滤过,肾小球滤过率(GFR)增高。随着高灌注状态的加重,血管壁所受切变力增高,可使内皮损伤增生,基底膜增厚,同时血中胰岛素样生长因子(IGF)、生长激素(GH)、胰高血糖素等升高,导致局部肾素⁃血管紧张素系统(RAS)活化、白蛋白尿及PKC、血管内皮生长因子(VEGF)等物质激活,进一步干扰血液流变性。

随着DN病程进展,红细胞变形性逐渐下降,聚集性呈现跨越式增高,结合DN 的病理生理特征,可以认为DN 多种发病机制在引发肾损伤的同时,也共同参与了DN血液流变性的演变。

2.高血压:

高血压作为一个独立危险因素,与DN 的发生发展有密切关系,它可加重DN 患者的肾功能损害,使GFR进行性下降,两者间形成恶性循环。

因此,一旦糖尿病合并高血压,则高血糖和高血压共同作用于肾脏,引发血流动力学异常,促进DN 的发生和发展。研究表明,在血糖水平相同的基础上,不同血压水平对尿白蛋白的排泄量有着显著影响。

由此可见,在临床治疗过程中,在及时有效地控制血糖的同时,积极有效地控制血压也至关重要。

三.激素作用

1.RAAS 系统:

肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统(RAAS)是由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血管紧张素Ⅲ(AngⅢ)、血管紧张素受体1型和2型、醛固酮及醛固酮合成酶等组成。

其中,AngII 是RAAS 的主要活性成分。RAAS直接参与调节液体容量、血压以及对炎性反应和损伤的血管反应。DN时这一系统过度激活,通过多种途径导致肾血管病变及肾间质纤维化。

AngII 可以通过减少足细胞硫酸肝素蛋白多糖的合成,破坏肾小球基底膜(GBM)阴离子屏障完整性;诱导足细胞骨架肌动蛋白的重排;增强胞质内Ca2+活性,导致足细胞去极化等,使肾小球通透性增加,介导蛋白尿的产生。

应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂除可有效控制高血压外,均可通过降低肾小球内压和直接影响GBM 对大分子的通透性,具有不依赖于降低全身血压的减少尿蛋白作用。

2.其他:

除RAAS外,许多激素如生长激素、甲状旁腺激素、卵泡抑素等与DN 发生发展密切相关。研究表明,在控制不佳的Ⅰ型糖尿病,GH 高分泌状态在DN 早期改变中发挥作用,肾小球足细胞是肾脏与DN发病机制直接相关的GH作用靶点。

甲状旁腺激素相关蛋白可能参与了高糖诱导的肥大信号的产生,在这种情况下,AngII 介导了甲状旁腺激素相关蛋白上调,这可能介导了TGF⁃β1和p27Kip1 的表达。关广聚等研究发现,卵泡抑素及激活素A表达失衡加速了DN的进行性发展。

四.炎性反应

目前DN 也被认为是一种由糖脂代谢紊乱引发的炎性反应性疾病。越来越多的证据表明,固有免疫反应激活与慢性炎性反应是DN 的一个公认的发病因素。炎性分子和细胞,协同其他机制促使炎性反应的发生,是DN持续发展的关键性因素。

1.炎性细胞:

①巨噬细胞:在DN的早期,肾脏内有巨噬细胞聚积,并且与肾损害程度呈明显正相关,表明巨噬细胞可能在DN的发病中起促进作用。

Nagase等研究发现,巨噬细胞表型变化与DN 密切相关,糖尿病肾脏中唾液酸黏附素阳性巨噬细胞增加可能促进了DN 的进展。

②淋巴细胞:研究表明,与健康人及糖尿病患者比较,DN患者外周血T 淋巴细胞总数降低,CD4+细胞增多,CD8+细胞减少,CD4+/CD8+比值升高,提示机体T细胞数量及功能异常在DN的发生、发展中发挥着一定的作用。

2.炎性因子:

炎性因子种类众多,与DN 相关的有C反应蛋白(CRP)、NF⁃κB、肿瘤坏死因子(TNF⁃α)、白细胞介素6(IL⁃6)、白细胞介素18(IL⁃18)、MCP⁃1、细胞间黏附分子等。

王海燕等发现,DN 患者血清CRP 明显增高。CRP 可通过炎性反应导致机体的氧化应激直接引起肾小球内皮细胞损伤;增强单核细胞对肾血管内皮的黏附及浸润。在慢性高血糖诱导的肾组织病变过程中,IL⁃18 作为一种前炎性因子在糖尿病进程中表达进行性增多,激活单核巨噬细胞,刺激炎性因子IL⁃6等的表达和释放,增强局部炎性反应,通过多种途径加速ECM 的沉积,加重DN的肾损伤。

五.细胞因子

1.转化生长因子β:

在哺乳动物,TGF⁃β有3种异构体中,TGF⁃β1、TGF⁃β2 和TGF⁃β3,TGF⁃β在DN 患者的肾小球硬化、间质纤维化和细胞外基质堆积中起着核心作用,是DN发病机制中最重要的细胞因子。

研究表明,糖尿病患者肾小球系膜细胞及近端肾小管上皮细胞的TGF⁃β的表达及活性都增加。TGF⁃β通过TGF⁃β⁃丝裂原活化蛋白激酶 38(P38MAPK)、TGF⁃β1⁃Smads、Wnt、Notch 等多种信号通路参与DN 的发生发展;TGF⁃β刺激使瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)表达下调,可加速肾小球纤维化的发展。TGF⁃β还可诱导肾小管上皮⁃间充质转化(EMT),这些转化而来的间充质细胞可表达成纤维细胞特异蛋白1,进而加重细胞外基质沉积,最终引发肾间质纤维化。

2.血管内皮生长因子:

又称血管通透因子,通过改变内皮细胞结构与功能、增加肾小球毛细血管通透性、促进细胞外基质合成及肾脏肥大等机制参与DN 发生和发展。

研究发现,高血糖、机械张力、血管紧张素Ⅱ、TGF⁃β及氧化应激等均能导致肾小球系膜细胞表达VEGF增加。

动物实验表明,在糖尿病大鼠的肾脏中,VEGF 及其受体mRNA 的表达明显增多,表明VEGF 可能促进了DN 早期肾小球对白蛋白通透性的增加。

3.结缔组织生长因子(CTGF):

CTGF 为致纤维化因子,研究显示其可在糖尿病肾脏系膜细胞、足细胞、肾间质细胞中表达增加。CTGF可诱导人系膜细胞细胞周期素依赖激酶抑制剂的合成,从而阻止细胞周期由G1 期进入S期。

当细胞周期停滞在G1期,即可发生细胞肥大,导致DN 肾脏肥大。CTGF 不仅促进ECM 合成的增加和沉积,而且还影响ECM的降解,参与肾小球硬化和肾小管间质纤维化的进展。综上所述,CTGF通过促进细胞有丝分裂,调节ECM的合成与降 解,调节细胞周期的限制点等环节参与DN的发生和发展。

4.胰岛素样生长因子:

IGF⁃1 主要促进肠和肾脏的生长,但此种作用有时会产生对人体有害的作用。当肾小球受到高血糖环境损伤后,IGF⁃1以自分泌方式在肾脏中合成增加,对这一损伤进行修复。

IGF⁃1在高糖环境下显著增加系膜细胞对葡萄糖的摄取,促进系膜细胞的增殖,同时导致肾小球滤过率和肾小球血浆流量增加,并引起肾脏肥大,进一步加重了DN 早期的肾小球内高灌注、高压力、高滤过现象,诱发并促进肾脏损伤。

5.成纤维细胞生长因子2(FGF2):

FGF2是一种具有显著促增殖、促分化作用的细胞因子,其生物学功能的发挥由纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导完成,FGF2⁃FGFR信号通路在多种组织细胞向成纤维细胞的转分化过程中都发挥了重要作用。

由于肾小管上皮细胞能够生成FGF2,同时其细胞表面又广泛存在FGFR,许多研究证实FGF2⁃FGFR信号通路在肾小管上皮细胞EMT中也扮演着重要角色。FGF2 抑制剂Klotho 对FGF2 诱导肾小管上皮细胞EMT的抑制作用可能正是通过调控FGF2⁃FGFR信号通路的活性而实现的。

六.蛋白激酶

1.蛋白激酶C(PKC):

蛋白激酶C 在机体的细胞、组织和器官中分布广泛,其中PKCα、PKCβⅠ是PKC 家族中经典型PKC的亚型,参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成等多种信号传导过程。

血流动力学变化、糖代谢异常对早期DN 的发生非常重要,两者都可以诱导PKC 的表达。早期DN肾血流动力学改变,系膜细胞受牵拉增加PKCβⅠ表达,PKCβⅠ产生增多后促进TGF⁃β1 表达,导致肾小球纤维化及肾脏体积增大。

高糖环境首先促进肾小管AngⅡ的表达,然后通过激活PKCα而促进VEGF分泌,而过度分泌的VEGF作用于内皮细胞改变肾小球血管通透性,加速肾小球损伤,导致蛋白尿产生。

研究表明,PKC⁃β抑制剂LY333531 能通过抑制糖尿病肾脏NADPH 氧化酶的活化与表达,及促进Cu⁃SOD、Zn⁃SOD 的表达而恢复SOD 活性,以减少早期糖尿病肾脏的氧化损伤,从而发挥其保护肾脏作用。

2.Akt:

Akt 又称蛋白激酶B(PKB),是一种丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶,在细胞存活和凋亡中起重要作用。Akt在DN大鼠肾组织高表达,且通过调控基质金属蛋白酶 9(MMP⁃9)及组织金属蛋白酶抑制物1(TIMP⁃1)表达的变化,使得MMP⁃9/TIMP⁃1平衡紊乱,ECM降解受到抑制,从而促进了DN的发生。

研究表明,DN时高糖诱导Akt表达增加,一方面经Akt⁃糖原合成酶激酶3β(GSK⁃3β)途径使肾小管上皮细胞Snail1蛋白水平上调,另一方面Akt使TGF⁃β1表达增加,两方面同时加速肾小管上皮细胞转分化过程,导致肾纤维化,从而促进了DN的进展。

3.丝裂原活化蛋白激酶38(p38MAPK):

在各种刺激作用下,p38MAPK 的酪氨酸及苏氨酸残基发生双磷酸化激活,而后p38MAPK 由细胞质进入细胞核而发挥效应。研究表明,在糖尿病患者肾组织中磷酸化p38MAPK 表达明显升高。

在高糖刺激下,p38MAPK 信号通路介导肾组织TGFβ1的表达增加,骨形成蛋白7 (BMP⁃7)表达下调、MMP⁃9、TIMP⁃1 mRNA 表达改变,共同加速DN 肾纤维化进程,参与DN的进展。

4.雷帕霉素靶蛋白(mTOR):

mTOR是一种丝氨酸、苏氨酸激酶,是DN发病机制方面的一个关键因素,是细胞生长、肥大信号通路、胰岛素信号通路、炎性反应通路中一个重要的效应蛋白。

其中,小管硬化复合物(TSC)⁃mTOR信号转导通路过度活化在糖尿病肥胖、胰岛B 细胞功能衰竭、胰岛素抵抗及DN发生发展中起重要作用。

雷帕霉素与细胞FK506结合蛋白特异性结合后阻断mTOR,减轻DN大鼠尿蛋白,保护及修复DN大鼠足细胞病变,且疗效与剂量呈正相关。

七.氧化应激

1.活性氧集簇(ROS):

DN的发生和发展与氧化应激密切相关,ROS 是有氧代谢的活性产物,主要由线粒体产生,介导氧化应激反应。

高糖诱导产生过多的ROS,超过了机体对其的清除能力,导致糖尿病患者氧化应激增强。超氧化物歧化酶(SOD)在体内自由基的清除和抗氧化机制中发挥重要作用,Kamel等研究表明,1型糖尿病受试者SOD1 等位基因变异与DN 的流行相关,并伴随微量白蛋白尿的发生和肾小球滤过率的下降。

2.内质网应激(ERS):

缺氧、缺血、Ca2+稳态失衡、错误折叠蛋白的积聚等都可干扰内质网正常生理功能,这种亚细胞器病理状态称为内质网应激。ERS 所导致的糖尿病肾损害过程中,ERS 被诱导并可能通过激活凋亡途径Caspase-12,激活转录因子GADDl53、CHOP,引起肾脏细胞丢失过多,在DN的发病机制中发挥重要作用。

3.线粒体损伤:

在高糖诱导下,肾脏细胞发生线粒体损伤,其介导的细胞损伤及凋亡等与DN的发生发展息息相关。研究表明,高糖可诱导线粒体形态发生动力学改变以及细胞氧化损伤,可引起肾小管的萎缩和损伤,进而引发细胞凋亡,促进DN 的发生发展。在高糖诱导下,线粒体ROS 积聚对肾小球系膜细胞、血管内皮细胞及足细胞等均造成氧化损伤,引起肾小球的纤维化,并最终导致肾小球硬化。

八.遗传因素

DN 是一种多基因遗传病,具有确定的遗传倾向,有很明显的种族差异及家族聚集性,且DN并不发生于所有的糖尿病患者。目前已经发现的全基因组连锁分析表明染色体3q、6p、7p、7q、10q、18q、19q 和22q 与DN 显著连锁。

Wessman等首次发现染色体22q11与Ⅰ型糖尿病肾病存在显著性连锁。Mooyaart 等发现16 个基因(含21个变异位点)与DN发病有显著关联。

这些基因及位点主要包括:参与RAAS 的血管紧张素转化酶(ACE)基因(rs179975)、血管紧张素受体1(AGTR1)基因(rs5186))、血管紧张素原(AGT)基因 (rs699);参与糖代谢多元醇通路的醛糖还原酶1B1(AKR1B1)基因(CA 重复和rs759853);参与脂代谢通路的载脂蛋白C1(POC1)基因(rs4420638)和载脂蛋白E(APOE)基因(E2、E3 和E4);参与炎症反应的血管内皮生长因子A(VEGFA)基因(rs833061);促红细胞生成素(EPO)基因(rs1617640)和CC 亚族趋化因子5(CCR5)基因(rs1799987);参与氧化应激反应的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARG)基因(rs1801282)、结合 珠蛋白(HP)基因(1/2)UNCI3B 基因(rs13293564)和一氧化氮合酶3(NOS3)基因(rs31388808 和rs2070744)。其中,ACE基因与DN的关联研究最多,也最深入。

九.自噬

细胞中溶酶体蛋白的降解途径包括自噬途径和蛋白酶体途径,其中自噬在清除过度表达或已损害的蛋白,维持细胞的完整性和细胞内稳态起着极其重要的作用。

DN时蛋白质降解途径,尤其是自噬途径明显下调,同时肾脏细胞凋亡增多,细胞自噬对凋亡细胞及其产物的清除不足,引起损伤蛋白在肾组织的积聚, 导致组织损伤和炎性反应,介导了DN的发生发展。

总之,引起DN的原因是多方面的,包括代谢紊乱、血流动力学异常、炎性反应、氧化应激等多种因素,涉及许多信号传导通路。他们通过各自作用以及相互交叉作用共同导致DN的发生和发展。

近期众多学者对DN发病机制进行了大量研究,主要集中在代谢因素、炎性反应、细胞因子和蛋白激酶方面。我们认为,对于DN发病机制的研究,在遗传因素、环境因素以及精神心理因素方面有着广阔的前景,必将成为研究的热点。对DN发病机制的进一步深入研究,将对寻找本病有效的防治方法具有重要而深远的意义。

本文是郭兆安医生版权所有,未经授权请勿转载。

问医生

与医生电话交流 开始

图文问诊开始

×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2014-03-10 21:59

郭兆安大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物

郭兆安大夫电话咨询

郭兆安大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

电话咨询

网上咨询郭兆安大夫

郭兆安的咨询范围: 没有面诊过的患者不接诊开处方和给出明确治疗方案问题。13岁以下的患者请咨询儿科医生。接诊疾病:肾小球疾病(各种肾炎、肾病综合征),急慢性肾功能衰竭,肾小管间质性肾炎,糖尿病肾病,高血压性肾损害,尿路感染,多囊肾,肾结石及各种中医肾病都可以咨询。 更多>>

咨询郭兆安大夫